醫療器械生物學評價研究資料技術審評關注要點

行業幹貨生物學評價

醫療器械的生物學評價作為醫療器械風險管理的一個重要部分，貫穿於醫療器械產品全生命周期。那麼生物學評價研究資料的技術審批關注點都有哪些？生物學評價中免於動物試驗的基本條件都有哪些？本期文章我們帶大家詳細了解一下。

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生物學評價研究資料技術審評關注點

1、是否符合相關規定和標準要求？如是否按照GB/T16886.1中的評價流程圖開展評價？

2、是否按照預期接觸人體的方式和時間來選擇生物學評價項目？

3、材料表征是否包括組成材料及浸提物？是否涵蓋器械中釋放的所有化學物質？是否包括必要的定量檢測數據？

4、材料表征是否充分，是否對目標化學物質具有針對性，檢測方法是否靈敏？

5、毒理學數據是否充分，是否涵蓋浸提物中每一種具有潛在毒性的化學物質？

6、與市售產品比較時，是否遵照毒理學等同性的判定原則？

7、已有臨床評價數據的產品，生物學評價資料中是否充分利用臨床相關數據以提高評價質量？

8、生物學評價報告是否彙總了所有數據和實驗結果？是否符合相關規章及標準的要求？

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生物學評價中免於動物試驗的基本條件

1、完整充分的關於材料表征等同性及材料毒理學同性的驗證資料；

2、證明醫療器械使用材料具有可論證（安全使用）的臨床使用史的文獻資料；

3、新產品與已上市產品人體接觸形式（臨床應用）、製造和滅菌完全相同的證明。如有不同，應有此差異不會影響生物安全性的分析資料和/或試驗數據。

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需考慮重新進行生物學評價的情形

1、製造產品所用材料來源或技術規範改變時；

2、產品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時；

3、涉及貯存的製造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和（或）運輸改變；

4、產品預期用途改變時；

5、有證據表明產品用於人體後表現了不良反應時。

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常見問題解析

Q：產品物理結構發生變化是否重新進行生物學評價？

A：“器械總體生物學評價應考慮的方麵：最終產品的物理特性，包括但不限於：多孔性、顆粒大小、形狀和表麵形態。”——GB/T16886.1中生物學評價基本原則之一。

物理特性發生任何變更，應針對生物相容性是否發生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表麵由光麵變為磨砂麵或毛麵等，可能對植入後局部組織學反應造成影響。

Q：毒理學評價數據能否涵蓋所有生物學評價項目？

A：無可觀察到不良反應水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應水平劑量（LOAEL）數據應源於與所研究終點相關的研究。

例如，源於全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用於豁免進行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評價無關（如果在選擇用於確立NOAEL或LOAEL的研究中來對這些終點進行評價）。

Q：原材料來源改變為何需要重新進行生物學評價？

A：聚合物供應商發生改變往往需要重新評價。例如，如果新的樹脂供應商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂製造的器械相比，製造出的最終器械可能產生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。

Q：針對材料的生物相容性文獻數據是否足以支持醫療器械的生物相容性？

A：醫療器械所用材料已有的生物相容性的文獻數據可能不足以支持由該材料製造的器械的生物相容性，其原因是製造和加工工藝可能會影響體內器械的最終化學狀態。

Q：含有多個部件的產品，同時進行生物學評價是否可行？

A：對於包括不同接觸時間組建的器械，應對各組建分別進行生物相容性試驗。例如，血管內支架係統的支架為持久植入物，而配套的輸送係統為部分接觸器械短暫與人體接觸，應分別進行生物相容性試驗。

對於含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用於具有相同類型和接觸時間的器械），必須分別對新材料組件進行試驗以進一步了解該組件的潛在毒性。例如，對於包含新球囊材料的導管輸送係統，必須分別對輸送係統和球囊進行試驗，以確保對每種材料充分進行評價。

Q：生物學評價僅針對醫療器械組成材料？

A：生物學評價不僅應評價器械中所使用的材料，也應評價因材料合成工藝、器械生產工藝（同時考慮生產過程所使用的輔助製造工具）、器械降解過程等所引入或產生的任何可萃取的殘留物。

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器審中心近期有關生物學評價共性問題彙總

Q：輸注產品初包裝發生變化是否必須進行生物學試驗？

A：初包裝變化需重新進行滅菌和有效期驗證，一般不需要進行生物學試驗。

Q：含有輸送係統或配件的無源血管植入器械，植入部件和輸送係統或配件是否需要分別進行生物學評價？

A：對於含有輸送係統或配件的無源血管植入性醫療器械，如預裝在輸送係統上的植入性支架、封堵器等，由於此類醫療器械中預計長期留置於人體的部件與其輸送係統或配件在與人體接觸性質和/或接觸時間方麵存在明顯不同，該類產品在注冊時，宜對預期長期留置於人體的部件和輸送係統或配件分別進行生物學評價。

Q：相同材質的普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線是否可以在一個注冊單元內申報？生物相容性評價是否需要兩種類型的縫線分別評價？

A：因普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線的產品設計、閉合傷口的機理、性能指標等均不同，需分別開展產品性能研究、斷裂強力在動物體內隨時間的變化的研究、臨床評價等，建議劃分為不同的注冊單元申報注冊。同一企業生產的上述兩類縫線若原材料、生產工藝（除切刺工藝外）均相同，可選擇其中一種縫線開展生物相容性評價。

Q：符合YY 0341.1附錄B材料製成的產品是否可豁免生物學評價？

A：生物學評價是不能豁免的，可以通過等同性比較，證明申報產品與已上市產品具有相同的生物相容性，從而確定申報產品生物學試驗的減化或免除。對於符合YY 0341.1附錄B的材料，雖然是臨床使用證明可接受的材料，但仍需通過等同性比較，如論證生產過程是否引入新的生物學風險，兩者的生產過程包括加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質，例如滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物，若經過評價，生產過程不引入新的生物學風險，則可以豁免生物學試驗。

Q：用於腎功能衰竭患者的血液淨化產品生物學評價應如何考慮？

A：根據現行GB/T 16886《醫療器械生物學評價》係列標準，總體生物學評價應考慮以下方麵：（1）製造所用材料；（2）預期的添加劑、工藝汙染物和殘留物；（3）可瀝濾物質；（4）降解產物（如適用）；（5）其他組件及其在最終產品中的相互作用；（6）最終產品的性能與特點；（7）最終產品的物理特性，包括但不限於：多孔性、顆粒大小、性狀和表麵形態。根據產品臨床預期用途，產品的生物學評價應考慮累計作用時間，按照外部接入器械與循環血液持久接觸要求進行。如果產品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突變性和/或生殖毒性物質，還建議在風險評定中考慮相關終點。