海南省發布醫療器械注冊人委托生產質量管理體係實施指南

為規範醫療器械注冊人委托生產質量管理，明確不同主體間的質量管理責任劃分，保障委托方和受托方質量管理體係的有效銜接和運行，切實保障醫療器械質量安全，根據《中共中央辦公廳國務院辦公廳關於深化審評審批製度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》《醫療器械監督管理條例》《醫療器械生產監督管理辦法》《國家藥監局關於擴大醫療器械注冊人製度試點工作的通知》《國家藥監局綜合司關於加強醫療器械跨區域委托生產協同監管工作的意見》要求，結合本省實際，製定了《海南省醫療器械注冊人委托生產質量管理體係實施指南（試行）》（以下簡稱《指南》）。

一、適用範圍

《指南》中的醫療器械注冊人是指取得醫療器械注冊證的企業或者研製機構。《指南》中的受托生產企業是指接受醫療器械注冊人委托生產醫療器械樣品或產品的企業。

《指南》旨在為醫療器械注冊人委托生產醫療器械時，對雙方在建立、運行、改進醫療器械生產質量管理體係方麵提供指導，從而更好地滿足《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄的要求，落實醫療器械注冊人和受托生產企業主體責任，確保醫療器械產品上市後的安全、有效。

《指南》是在《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄的基礎上，針對醫療器械注冊人及其受托生產企業的特殊管理要求所指定的細化指南性意見。醫療器械注冊人及其受托生產企業應在符合《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄要求的基礎上，同時符合醫療器械委托生產質量協議的相關要求。

《指南》同樣適用於醫療器械監管部門在對醫療器械注冊人（備案人）及其受托生產企業實施醫療器械生產質量管理體係現場核查時參考使用，指導和規範醫療器械監管人員開展醫療器械注冊人（備案人）委托生產過程的監督檢查工作。

二、執行標準和要求

1.機構與人員

1.1 醫療器械注冊人

1.1.1 應當履行醫療器械相關法規部門規章以及醫療器械委托生產質量協議規定的義務，建立健全與所生產醫療器械相適應的質量管理體係並保證其有效運行，建立與質量管理體係過程相適應的管理機構，並有組織機構架構，明確各部門的職責和權限，明確質量管理職能。

1.1.2 應當確定一名管理者代表，管理者代表負責建立、實施並保持覆蓋醫療器械全生命周期的質量管理體係，報告質量管理體係的運行情況和改進需求，提高員工滿足法規、規章和顧客要求的意識。

1.1.3應當配備研發技術人員，熟悉所注冊醫療器械產品的研發和技術，具有相應的專業背景和工作經驗，確保提交的研究資料和臨床試驗數據合法、真實、完整、可追溯。

1.1.4 應當配備質量管理人員，應具有工作經驗，熟悉所注冊醫療器械產品的生產質量管理要求，能夠對醫療器械注冊人和受托生產企業的質量管理體係進行評估、審核和監督。

1.1.5 應當配備法規事務人員，應具有工作經驗，熟悉所注冊醫療器械產品法規要求，能夠處理相關法規事務。

1.1.6 應當配備上市後事務人員，應具有工作經驗，熟悉醫療器械不良事件監測、產品召回、售後服務等要求，能夠處理相關上市後事務。

1.1.7 應當按照醫療器械委托生產質量協議履行上市放行程序。

1.1.8 應當在委托生產變更或終止時，向原許可發證部門申請辦理許可證登載產品變更、減少或注銷許可證。

1.1.9 應當加強醫療器械全生命周期質量管理，依法承擔醫療器械設計開發、臨床評價、生產製造、銷售配送、售後服務、產品召回、不良事件報告等環節中的相應法律責任，確保提交的研究資料和臨床試驗數據真實可靠、係統完整、可追溯，應對其上市的醫療器械進行持續研究，及時報告不良事件及其風險評估情況，提出並落實處置措施。

1.1.10 負責醫療器械不良事件監測和再評價。建立不良事件監測與再評價製度，指定責任部門和人員，主動收集不良事件信息並按法規要求向相應的醫療器械不良事件監測技術機構報告。根據科技發展和不良事件評估結果，主動對已上市醫療器械開展再評價。

1.1.11 負責通過信息化手段，對研發、生產、銷售和不良事件監測情況進行全流程追溯、監控，確保醫療器械產品全生命周期內可實現有效追溯。

1.2 受托生產企業

1.2.1 應當建立與醫療器械受托生產過程相適應的質量管理體係並保證其有效運行，建立與質量管理體係過程相適應的管理機構，並有組織機構架構，明確各部門的職責和權限，明確質量管理職能。

1.2.2 應當確定一名管理者代表，管理者代表負責建立、實施並保持與受托生產過程相適應的質量管理體係，報告質量管理體係的運行情況和改進需求，提高員工滿足法規、規章和顧客要求的意識。

1.2.3 應當配備與受托生產產品相適應的技術人員、生產人員和質量管理人員，以上人員應當熟悉醫療器械相關法律法規，具有相關的理論知識和實踐經驗，應當有能力對生產管理和質量管理中實際問題作出正確判斷和處理。

1.2.4 應指定專人與醫療器械注冊人進行對接、聯絡、協調。

1.2.5 在醫療器械注冊人的指導下，對直接影響受托生產產品質量的人員進行培訓，符合要求後上崗。

2. 場地、設施、設備

2.1 醫療器械注冊人

2.1.1 自行研發醫療器械產品的，應具備相應的研發場所和設施設備。

2.1.2 委托研發醫療器械產品的，應確保被委托機構具備相應的研發場所和設施設備。

2.1.3 醫療器械注冊人應明確受托生產企業場地、設施和設備的要求，委托生產前應查驗受托生產企業的生產條件，並定期評估。

2.2 受托生產企業

2.2.1 應配備與受托生產醫療器械相適應的場地、設施和設備。

2.2.2 應采用適宜的方法，對醫療器械注冊人財產（包括但不限於受托生產相關且屬於醫療器械注冊人所有的各類物料、半成品及成品、留樣品、包裝、標簽、工裝夾具以及其他設備或輔助器具等）進行標識、儲存、流轉、追溯，並在質量協議中進行明確。

2.2.3 受托生產企業對受托生產過程中涉及的場地、設施、設備應按照《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄的要求進行管理。

3. 文件管理

3.1 醫療器械注冊人

3.1.1 應當建立與質量管理體係過程相適應的質量管理體係文件，對《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄有任何刪減或不適用均應詳細說明，且任何刪減或不適用不得影響醫療器械產品的安全、有效。

3.1.2 對醫療器械委托生產質量協議進行管理，包括委托生產質量協議評審、變更、終止、延續、執行情況的年度評價，並保留相關記錄。

3.1.3 如已購買商業保險，應對商業保險進行管理，包括保險的購買、延續、理賠等資料的保存和查閱。

3.1.4 對已獲證醫療器械的全部研發資料和技術文檔進行管理。包括清單編製、保存、歸檔、檢索、查閱、變更、移交、使用權限，並保留相關記錄。

3.1.5 對醫療器械相關法律法規、技術標準、指南性文件、質量公告等外來文件進行管理，包括收集、更新、檢索、彙總、分析，並保留相關記錄。

3.1.6 對受托方生產質量管理體係評估、審核、監督的文件進行管理，包括保存、變更、檢索、彙總、分析，並保留相關記錄。

3.2 受托生產企業

3.2.1 應當建立與質量管理體係過程相適應的質量管理體係文件，並在質量管理體係文件中增加受托生產相關內容，對《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄有任何刪減或不適用均應詳細說明，且任何刪減或不適用不得影響產品的安全、有效。

3.2.2 應對醫療器械委托生產質量協議進行管理，包括協議評審、變更、終止、延續、執行情況的年度評價，並保留相關記錄。

3.2.3 對醫療器械注冊人轉移的受托生產醫療器械的全部研發資料和技術文檔進行管理。包括清單編製、保存、歸檔、檢索、查閱、變更、移交、使用權限，並保留相關記錄。

3.2.4 對受托生產質量管理體係自查相關文件進行管理，包括保存、變更、檢索、彙總、分析，並保留相關記錄。

3.2.5 文件和記錄的保存期限應符合法規要求和雙方協議約定，在保存期限內，醫療器械注冊人可向受托生產企業獲取委托產品生產相關文件及記錄，以滿足產品質量追溯、產品調查及法規要求等的需要。

4. 設計開發

4.1 醫療器械注冊人

4.1.1 應按照《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄要求進行設計開發。保留自行研發或委托研發醫療器械產品的設計開發資料，確保設計開發資料和數據的真實、完整、可追溯。

4.1.2 醫療器械注冊人委托外部機構進行設計開發時，應當與受托設計方簽訂協議，確保設計開發過程滿足法規要求；醫療器械注冊人對整個醫療器械產品的設計開發負主體責任。

4.1.3 應按照醫療器械委托生產質量協議要求，將需要轉移的設計輸出文件進行彙總並編製技術文件清單。

4.1.4 應確保變更過程滿足法規要求，任何設計變更均應及時通知受托生產企業，並監督受托生產企業的變更執行情況。

4.1.5 應當在包括設計開發在內的產品實現全過程中，結合受托生產產品的特點，製定風險管理的要求並形成文件，保留相關記錄。生產和生產後信息顯示產品的風險不可接受時，醫療器械注冊人應及時通知受托生產企業並采取必要的措施。

4.2 受托生產企業

4.2.1 應按照醫療器械委托生產質量協議要求，對醫療器械注冊人轉移的技術文件進行管理。

4.2.2 應按照醫療器械委托生產質量協議要求，執行受托生產產品知識產權保護的相關約定。

4.2.3 醫療器械注冊人在受托生產企業完成工藝建立、驗證、轉換、輸出的，受托生產企業應具備相應的能力，完成樣品試製工作。

4.2.4 落實醫療器械注冊人的設計變更要求，並結合生產質量管理情況向醫療器械注冊人反饋設計變更的需求。

5. 采購

5.1 醫療器械注冊人

5.1.1 應明確委托生產產品物料的采購方式、采購途徑、質量標準、檢驗要求，按照醫療器械委托生產質量協議要求實施采購。

5.1.2 必要時與受托生產企業一起對物料供應商進行篩選、審核、簽訂質量協議、定期複評。

5.1.3 監控並確保受托生產企業使用合格供應商提供的合格物料。

5.1.4 按照法規要求實施采購變更，所有的變更應書麵通知受托生產企業，並留存相關記錄。

5.1.5 定期按照《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄的要求，對委托生產采購控製進行自查，確保滿足規範的要求。

5.2 受托生產企業

5.2.1 受托企業應按照與注冊人的合同約定進行相關采購生產活動；由醫療器械注冊人采購並提供給受托生產企業的物料，由受托生產企業按照醫療器械注冊人要求進行倉儲、防護和管理。

5.2.2 如代為實施采購，應將相關供應商納入合格供應商進行管理；應保留物料采購憑證，滿足可追溯要求。如需實施采購變更，應將采購物料方麵的更改書麵通知注冊人，並保存相關記錄。

5.2.3 如實施采購物料驗證，應符合醫療器械注冊人的要求。

5.2.4 采購中發現異常情況應采取措施暫停，並向醫療器械注冊人及時報告處理。

6. 生產管理

6.1 醫療器械注冊人

6.1.1 明確委托生產的品種及範圍、生產工藝、必要外協加工過程（例如輻照滅菌等）、物料流轉、批號和唯一標識管理、批生產記錄等可追溯性要求。

6.1.2 將與生產有關的技術文件以協議附件的形式轉移給受托生產企業，雙方確認並保留確認的記錄。

6.1.3 明確在委托生產過程中的需要定期監控的環節和過程以及監控方式和標準，指定授權監控的人員，並保留監控記錄。

6.1.4 應定期對受托生產企業的受托生產管理情況和相關記錄進行審核，並保存審核記錄。

6.2 受托生產企業

6.2.1 應按照《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄和醫療器械委托生產質量協議執行。

6.2.2 當生產條件發生變化，不再符合醫療器械質量管理體係要求的，應當立即采取整改措施，可能影響醫療器械安全、有效的，應當立即停止生產活動並向醫療器械注冊人報告。

6.2.3 如果受托生產企業有相同產品在產，相關產品應有顯著區別的編號、批號、標識管理係統，避免混淆。

6.2.4 應保留受托生產相關的全部生產記錄，並隨時可提供給醫療器械注冊人備查。

6.2.5 受托生產過程中出現可能影響產品質量的偏差、變更、異常情況應及時向醫療器械注冊人報告，保留處理記錄。

7. 質量控製

7.1 醫療器械注冊人

7.1.1 製定生產放行要求和產品上市放行程序、條件和放行批準要求。

7.1.2 將生產放行要求轉移給受托生產企業，審核生產放行文件。

7.1.3 負責產品上市放行，指定上市放行授權人，按放行程序進行上市放行，並保留放行記錄。

7.1.4 明確委托生產產品的質量標準，檢驗職責、留樣等質量控製過程的職責分工，需要常規控製的進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗項目可由醫療器械注冊人完成，也可由受托生產企業完成，對於檢驗條件和設備要求較高，確需委托檢驗的項目，可委托具有資質的機構進行檢驗。

7.1.5 由受托生產企業實施質量檢驗的，醫療器械注冊人應對受托生產企業的質量檢測設備、質量控製能力、質量檢測人員能力、質量檢測數據進行定期監控和評價，並保留相關記錄。

7.1.6 涉及產品留樣的，應製定留樣規程，定期查驗受托企業的留樣工作。

7.2 受托生產企業

7.2.1 按照醫療器械委托生產質量協議約定，落實委托生產產品的質量標準、檢驗職責、留樣等質量控製過程的職責，實施質量控製活動。

7.2.2 建立生產放行規程，明確生產放行的標準、條件。

7.2.3 負責生產放行，應保證受托產品符合醫療器械注冊人的驗收標準並保留放行記錄。

7.2.4 涉及產品留樣的，應執行醫療器械注冊人的留樣規程，實施留樣。

8. 銷售

8.1 醫療器械注冊人

8.1.1 醫療器械注冊人可以自行銷售醫療器械，也可以委托具備相應條件的醫療器械經營企業銷售醫療器械。

8.1.2 醫療器械注冊人自行銷售醫療器械的，無需辦理醫療器械經營許可或者備案，但應具備《醫療器械監督管理條例》規定的醫療器械經營能力和條件。

8.2 受托生產企業

8.2.1 受醫療器械注冊人委托代為銷售時，必須具備相應的醫療器械經營條件，符合經營相關法規要求，辦理醫療器械經營許可或者備案。

8.2.2 如無銷售職責，本條不適用。

9. 不合格品控製

9.1 醫療器械注冊人

9.1.1 應當明確不合格品控製要求，防止非預期的使用或交付。

9.1.2 產品銷售後發現產品不合格時，醫療器械注冊人應及時采取相應措施，如召回、銷毀等。

9.2 受托生產企業

9.2.1應當建立不合格品控製程序，對不合格品進行標識、記錄、隔離、評審。

9.2.2 不合格的評審包括是否需要調查，通知醫療器械注冊人或對不合格負責的所有外部方。

9.2.3 應當按照醫療器械召回的相關規定履行責任，並協助醫療器械注冊人對所生產的醫療器械實施召回。

10. 不良事件監測、分析和改進

10.1 醫療器械注冊人

10.1.1 應當建立醫療器械不良事件監測體係，應當配備與其產品相適應的不良事件監測機構和人員，對其產品主動開展不良事件監測，並按規定直接報告醫療器械不良事件。

10.1.2 發現醫療器械不良事件或者可疑不良事件的，應當按照規定直接向醫療器械不良事件監測技術機構報告，及時開展調查、分析、評價，主動控製產品風險，並報告評價結果。

10.1.3 應當主動開展已上市醫療器械再評價，根據再評價結果，采取相應控製措施，對已上市醫療器械進行持續改進，並按規定進行注冊變更。再評價結果表明已注冊的醫療器械不能保證安全、有效的，醫療器械注冊人應當主動申請注銷醫療器械注冊證。

10.2 受托生產企業

10.2.1 應向醫療器械注冊人提供受托生產過程中必要的質量數據和所發現的醫療器械不良事件或者可疑不良事件。

10.2.2 應配合醫療器械注冊人進行不良事件監測、分析和改進。

三、核查範圍

（一）醫療器械注冊人僅為樣品研發主體，生產工藝建立和驗證、設計轉換均在受托生產企業完成的，在產品注冊體係核查時，應對醫療器械受托生產地址進行核查，並同時在受托生產地址核查注冊人的質量管理體係文件，必要時，對醫療器械注冊人研發地址進行核查。

（二）同一醫療器械注冊人委托多家企業生產的，均應對相關企業進行核查。

（三）受托生產企業發生變化（包括變更、增加或者減少），在對變更後的受托生產企業進行體係核查時，同時應關注醫療器械注冊人設計開發等變化情況。

（四）上市後監管時，可對醫療器械注冊人及受托生產企業一並實施檢查，以確保醫療器械注冊人和受托生產企業委托生產行為的合規、受控。

（五）醫療器械注冊人委托外部機構進行設計開發的，注冊體係核查可根據情況對受托研發機構進行延伸核查。

（六）對受托生產企業僅進行醫療器械組裝、分裝或包裝等過程的，注冊體係核查可根據具體情況對關鍵物料或關鍵工序/特殊過程的供應商進行延伸核查。

（七）醫療器械注冊人跨區域委托生產申請產品注冊的，海南省藥品監督管理局負責開展注冊質量管理體係核查工作，並協同受托生產企業所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門聯合或者委托開展現場檢查。海南省藥品監督管理局根據分級管理規定，對注冊人生產活動開展日常監督檢查，根據不良事件監測、抽查、檢驗、投訴舉報等情況開展有因檢查，受托生產企業所在地省局負責對受托生產企業生產活動開展日常監督檢查，並配合海南省藥品監督管理局聯合或者委托檢查。

四、定義和術語

（一）醫療器械注冊人製度：是指醫療器械注冊申請人提出醫療器械上市許可申請獲得醫療器械注冊證後成為注冊人，並對醫療器械設計開發、臨床試驗、生產製造、銷售配送、售後服務、產品召回、不良事件報告、產品再評價等全生命周期產品質量承擔相應法律責任。

（二）生產放行：是指受托生產企業通過審核醫療器械生產批次的生產過程記錄及質量檢驗記錄，證實已按照《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄和雙方確定的技術文件要求完成生產，並已完全符合雙方規定的關於原材料、中間過程控製以及最終產品進貨、過程、成品檢驗要求，經受托生產企業確認產品已符合《醫療器械生產質量管理規範》及其附錄和雙方約定的驗收標準，可以放行交付醫療器械注冊人。

（三）上市放行：是指由醫療器械注冊人對受托生產放行的產品全過程記錄進行審核，上市放行前至少應當符合以下條件：完成所有規定的工藝流程；規定的批生產記錄完整齊全；所有規定的進貨、過程、成品檢驗、驗證等質量控製記錄完整齊全，結果符合規定要求，檢驗/試驗/驗證/確認人員及其審核、授權批準人員均已按規定簽發記錄；產品實現全過程，特別是采購、生產等過程中的不合格、返工、返修、降級使用、緊急放行等特殊情況已經按規定處理完畢；產品說明書、標簽及其版本符合規定要求；經授權的放行人員已按規定簽發產品放行單，批準上市放行。