幹貨丨體外診斷試劑注冊申報要點解析

Q：體外診斷試劑發生哪些變化需要申報變更注冊？

A：依據《關於公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）要求，體外診斷試劑發生如下變化需要申報變更注冊：1.產品名稱變化；2.包裝規格變化；3.產品儲存條件及有效期變化；4.適用儀器變化；5.陽性判斷值或參考區間變化；6.產品技術要求、說明書變化；7.第三類體外診斷試劑原材料、生產工藝、反應體係變化；8.適用的樣本類型變化；9.適用人群變化；10.臨床適應證變化；11.進口體外診斷試劑生產地址變化；12.其他可能改變產品安全有效性的變化。

Q：體外診斷試劑說明書需要明確適用機型品牌型號麼？

A：一般來說，生化分析儀、化學發光免疫分析儀、血糖儀、膠體金免疫層析分析儀等需要明確廠家、型號；酶標儀等半自動儀器無需明確廠家，隻需明確參數（如波長）。並且，說明書中適用機型的品牌型號等信息應與注冊人提供的申請表一致。

Q：審評過程中，是按照產品檢驗受理日期還是產品注冊受理日期確定是否執行新的強製性標準？

A：應按照產品注冊受理日期確定是否實施新的強製性標準。依據國家藥品監督管理局關於實施《醫療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》有關事項的通告（2021年第76號）要求：對於申請注冊的醫療器械，其產品技術要求中引用的強製性標準發生變化的，除國家藥監局在發布實施標準文件中另有規定外，在新標準實施之日前受理注冊的，可以按照原標準進行審評審批。自新標準實施之日起，企業應當全麵實施新標準，產品應當符合新標準要求。

Q：自測用的體外診斷試劑，在臨床試驗中，除了評價該試劑的臨床性能以外，還需要進行哪些評價？

A：預期供消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價試驗體外診斷試劑臨床性能以外，還需評價無醫學背景的消費者對產品說明書的認知能力，並證明無醫學背景消費者與專業檢驗人員檢測結果的一致性。

Q：如果在定性檢測試劑臨床試驗中，出現試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結果不一致，應該如何處理？

A：應按在定性檢測試劑臨床試驗中，如有試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結果不一致的情況，應對不一致結果進行綜合分析，說明是否影響對產品臨床性能的判定；對檢測結果不一致的樣本可采用臨床參考標準或其他恰當的方法進行分析，但該分析結果不應納入原有統計分析。

Q：臨床試驗通常有哪些評價指標？

A：定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括診斷準確性（靈敏度、特異度、預測值、似然比、ROC曲線下麵積等）或檢測一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等）。

半定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括：各等級符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等。

定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括回歸分析的回歸係數、截距、相關係數和決定係數等。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對產品說明書的關注點有哪些？

A：體外診斷試劑臨床試驗設計和執行過程中，應特別關注臨床試驗過程中的操作細節與相關產品說明書的一致性，其中涉及的說明書包括試驗用體外診斷試劑說明書、對比試劑說明書以及複核試劑說明書。

無論是試驗用體外診斷試劑還是對比試劑、複核試劑，臨床試驗中應特別關注的說明書內容包括預期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機型、試驗方法、結果判讀標準、局限性等。臨床試驗設計過程中應根據相關說明書規定，製定詳細的標準操作規程，確保臨床試驗執行過程中對比試劑、複核試劑的檢測嚴格按照說明書要求操作，試驗用體外診斷試劑的臨床試驗檢測過程及結果支持擬申報產品說明書的聲稱內容。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對樣本使用的抗凝劑有何要求？

A：體外診斷試劑的檢測樣本涉及不同抗凝劑時，應在臨床前研究階段對不同抗凝劑進行研究，驗證抗凝劑的適用性及其對檢測的影響。一般情況下，如經前期研究認為說明書聲稱可用的抗凝劑對樣本檢測不存在差異性影響，則臨床試驗過程中無需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗樣本中使用；特殊情形下當不同抗凝劑對檢測結果有顯著影響，導致臨床檢測結果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗中應分別進行樣本收集和研究。臨床試驗方案和報告中應明確說明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

Q：體外診斷試劑分哪幾類？

A：體外診斷試劑根據產品風險程度的高低，依次分為第三類、第二類、第一類產品。

（一）第三類產品：

1. 與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑；

2. 與血型、組織配型相關的試劑；

3. 與人類基因檢測相關的試劑；

4. 與遺傳性疾病相關的試劑；

5. 與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的試劑；

6. 與治療藥物作用靶點檢測相關的試劑；

7. 與腫瘤標誌物檢測相關的試劑；

8. 與變態反應（過敏原）相關的試劑。

（二）第二類產品：除已明確為第三類、第一類的產品，其他為第二類產品，主要包括：

1. 用於蛋白質檢測的試劑；

2. 用於糖類檢測的試劑；

3. 用於激素檢測的試劑；

4. 用於酶類檢測的試劑；

5. 用於酯類檢測的試劑；

6. 用於維生素檢測的試劑；

7. 用於無機離子檢測的試劑；

8. 用於藥物及藥物代謝物檢測的試劑；

9. 用於自身抗體檢測的試劑；

10. 用於微生物鑒別或藥敏試驗的試劑；

11. 用於其他生理、生化或免疫功能指標檢測的試劑。

（三）第一類產品：

1. 微生物培養基（不用於微生物鑒別和藥敏試驗）；

2. 樣本處理用產品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。

Q：體外診斷試劑組合產品中每個單獨的檢測項目都是《免於進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》（以下簡稱《目錄》）中的產品，那麼組合產品是否也可視為《目錄》中產品？

A：如果行政相對人能夠證明幾種單獨檢測項目的組合不存在相互影響，且預期用途未超出豁免目錄範圍，則可認為是這幾種豁免產品的簡單組合，仍按《目錄》中產品臨床評價要求對每個檢測項目分別進行評價。

值得注意的是，行政相對人應確認這些檢測項目有明確的聯合檢測意義，並評價各項目組合可能帶來的額外風險。同時，如果聯合檢測產生了新的臨床意義，那麼該組合產品不應被認為是符合《目錄》的產品。