《近視/弱視激光治療儀技術審評要點》征求意見中！

近日，國家藥監局器審中心發布《近視/弱視激光治療儀技術審評要點（征求意見稿）》《腹腔內窺鏡手術係統注冊審查指導原則第2部分：動物試驗決策判定和要求（征求意見稿）》等5項醫療器械注冊審查指導原則和技術審評要點，並向社會公開征求意見。

意見反饋時間：2023年10月20日前

我們將其中《近視/弱視激光治療儀技術審評要點（征求意見稿）》重點內容摘錄如下：

結構組成需提供產品外觀及各組件的圖片、明確激光光源的波長及類型，明確接觸患者部的材質。

工作原理需提供內部光路設計及激光光路圖，說明激光出射的狀態（聚焦、發散或準直）。

目前尚無科學、嚴謹的證據支持激光用於弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機理。申請人需提供治療機理的基礎理論研究依據並驗證。

作用機理應詳述激光與生物組織的相互作用，提供有激光在人眼中傳輸示意圖，特別是作用於目標組織處的光分布。並提供驗證資料。

適用範圍應根據作用機理明確產品的預期用途、使用方式和功能。

使用環境應明確產品的使用場所為醫療機構，並應要求在有資質的醫務人員指導下使用。

適用人群明確產品的適用人群，如兒童、青少年的年齡段。

禁忌證：近視/弱視激光治療設備的安全性目前尚未得到有效確認，在此類設備的安全性尚未得到充分驗證前，禁止將其用於傳統治療方式有效的弱視或近視治療。

禁忌證包括但不限於：

根據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》要求規範產品技術要求的內容和體例。

基於產品特性和具體情況，明確激光波長、輸出功率、發散角、光斑大小，能量分布均勻性、激光輸出功率不穩定度和複現性、輸出方式、脈衝特性（如適用）、定時、軟件功能、電氣安全（含電磁兼容）、光輻射安全等要求和檢測方法。

電氣安全（含電磁兼容）應符合GB 9706係列標準要求（GB 9706.1、YY 9706.102）。應結合相關研究給出適宜的光輻射安全要求，其要求不得低於GB 7247.1標準的要求。

提供性能指標的確定依據、輸入來源以及臨床意義，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎，以及驗證資料。

詳細說明治療參數如波長、功率（功率密度）、照射時長等確定的依據，參數的確定應基於量效關係研究數據或其他研究數據。

由於激光經眼內屈光介質後光束分布發生改變，性能指標還應提供眼底（黃斑）功率密度、峰值功率等光劑量參數確定的依據及驗證。

注冊申請人應開展激光輸出功率的穩定性及準確性的研究，並提供驗證報告。需要考慮產品異常狀態下的最大可達發射水平。啟動和關閉狀態也可能存在的過輻射狀態。

電氣性能方麵，如果治療儀使用交流電，注冊申請人應采取控製措施避免電網的脈衝、浪湧等突發高電壓導致的閃爆。如果使用幹電池，電壓可能衰減，注冊申請人應明確電池更換要求。

注冊申請人應當提供量效關係和能量安全研究資料，證明治療參數設置的安全性、有效性、合理性，以及除預期靶組織外，能量不會造成不可接受的傷害的研究資料。

量效關係研究是用於說明設備輸出劑量與應用效果間的相互印證關係，該部分資料也可作為性能參數確定依據以及適應證的支持性資料。該部分研究資料重點關注最大劑量的安全性。應考慮臨床治療最不利情形（最大劑量、最高頻次、最長療程等）。

能量安全應著重研究眼底損傷閾值、眼內（焦點及焦點前後）組織的安全性閾值。提供治療頻次的研究資料。

產品主要用於兒童、青少年，注冊申請人還應提供申報產品自身的長期安全性數據，應對產品已有臨床使用數據進行臨床回顧性研究，關注視網膜尤其是黃斑區長期、隱匿損傷，說明視網膜黃斑功能性、形態學數據能否支持產品安全性可接受。

建議通過動物試驗開展量效關係及能量安全研究。

動物試驗應選用視網膜結構與人眼結構相似的動物（例如猴子）在經過類似能量的長時間照射以後，開展以下檢查：采用自適應光學成像係統研究照射前後黃斑中心凹光感受器細胞和RPE細胞密度和形態及結構變化；采用OCT檢查照射前後黃斑中心凹形態；采用多焦ERG觀察照射前後黃斑中心凹感光細胞層功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限於：自發熒光眼底照相設備檢查、眼科全視網膜電圖（ERG）設備檢查、眼科視野和微視野計檢查、對比敏感度儀檢查等。應與未經過激光照射的動物進行對照，比較兩者感光細胞和RPE細胞的形態和功能差異。若采用其他動物，則應分析動物模型的代表性，分析所采用動物的視網膜與人眼視網膜的區別，以及此項區別對試驗結果所產生的影響。

該類產品在實際臨床使用中是照射人眼視網膜黃斑中心凹，由於動物不會主動凝視光源，動物試驗建議采用合適的措施（例如使激光通過雙目間接檢眼鏡）以保證將激光能量持續輸出在黃斑中心凹上。若無法保證激光能量持續輸出在黃斑中心凹上，則動物實驗的安全性數據仍然存疑，則不可以進一步開展相關臨床試驗。

若動物試驗的設計與實際臨床使用存在差異，申請人應詳細分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，並闡述與實際臨床使用方法所造成的差異是否會帶來新的風險，以及新風險控製的控製措施。

動物試驗的設計還應充分考慮動物與人生長發育周期的差異，製定適當的治療頻次並開展長期研究。

另外，需至少在試驗後一年進行組織病理學研究，確認無動物的眼底細胞結構損傷之後，才可以開展臨床試驗。

按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求，提交相應級別的軟件（含現成軟件）研究資料以及GB/T 25000.51測試報告。建議重點關注驗證與確認、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。通常軟件的安全性級別為中等級別，若軟件用於控製輸出劑量相關的參數則為嚴重級別。

按照《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》要求，提交相應級別的網絡安全研究資料。

連接APP的，還應按照《移動醫療器械注冊審查指導原則》提交資料。

與患者直接或間接接觸的部件，需按照GB/T 16886係列標準開展生物相容性評價，並根據121號公告提供相應研究資料。

明確產品清潔和消毒工藝（方法和參數），提供產品消毒要求及其確定依據、消毒效果驗證資料、消毒對產品影響的評估資料，以及擦拭清潔的要求及其確定依據、清潔效果驗證資料，確保產品汙染與交叉感染的風險均可接受。

若消毒可能產生殘留物質，需對消毒後的產品進行殘留毒性研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，並提供相關研究資料。

按照《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》要求，提供產品使用耐久性/可靠性研究資料，證明在規定的使用期限/使用次數/出光時長內，在正常使用、維護和校準情況下，產品的性能功能滿足使用要求。

提供產品運輸穩定性和包裝研究資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

臨床試驗前，注冊申請人需首先綜合分析申報產品的適用範圍、技術特征等因素，開展科學、嚴謹、充分、規範的臨床前研究，全麵確認產品的各項性能，充分降低並合理控製產品的臨床使用風險，開展完善的臨床前研究，包括論述產品作用機理的研究和驗證資料，性能研究資料，量效關係研究、能量安全研究，動物試驗研究，軟件研究以及風險分析等，且結果可以證明產品初步的安全性和可行性，能夠支持實施申報產品的臨床試驗。

開展臨床試驗，需遵守《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則和國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關規範。按照《醫療器械臨床試驗質量管理規範》，臨床試驗應當獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應切實擔當職責，保護受試者合法權益和安全，維護受試者尊嚴，對申報產品臨床試驗的倫理性和科學性進行嚴格審查，包括申報產品的臨床前研究是否完成，研究結果能否證明受試者可能遭受的風險與試驗預期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學性，研究目的是否適當、受試者的權益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發生與臨床試驗相關的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護是否充分等。

近視/弱視激光治療儀在開展確證性臨床試驗前，應首先進行可行性臨床試驗。可行性試驗需有清晰和明確的研究目標，可以初步評估產品設計的安全性、有效性。可行性試驗需為前瞻性研究，樣本量不少於50例，隨訪時間應結合產品照射頻次、單次照射時間、治療照射療程確定，觀察時間建議至少為所有治療結束後不少於1年，並論述隨訪時間確定依據。可行性試驗需觀察視網膜（尤其是黃斑區）長期功能性、形態學、隱匿損傷等相關數據，建議進行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網膜電圖）測量、眼底感光細胞的觀測等，並根據其結果對後期的確證性試驗設計提供相應的信息。

經過可行性臨床試驗數據觀測後，初步確認產品的安全性和有效性後，注冊申請人方可開展確證性臨床試驗獲取臨床數據，以支持產品的臨床評價。此時，臨床試驗目的為確認產品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導致視網膜黃斑區域的不可逆損傷等臨床風險，以及不會誘發精神類疾病如癲癇，產品長期安全有效性可接受，受益大於風險。

3.1 試驗設計

基於申報產品較現有臨床治療方式增加了額外臨床風險，如眼底安全性問題等，需采用前瞻性、盲法、隨機對照試驗設計，基於主要有效性評價指標開展優效設計；同時需基於主要安全性指標開展前瞻性單組設計。

3.2 對照組

對照組應優先選擇國家衛生健康委員會發布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗條件下療效肯定的已上市產品或公認的標準治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現有弱視類型對應的標準治療方法進行對照。試驗組和對照組的兒童均應處於相同的生長發育發展階段，同時考慮不同年齡層次的療效、視覺環境和生活習慣。

3.3 入排標準

根據產品預期的適用範圍確定恰當的臨床試驗人群入選、排除標準。

入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，包括但不限於因素：

排除標準包括但不限於：

3.4 評價指標

臨床評價指標需符合臨床常規診療認識，臨床試驗方案需對各項評價指標進行明確定義並提供確定依據。主要評價指標包括安全性評價指標、有效性評價指標，並體現近視/弱視控製效果穩定且可持續。

近視/弱視激光治療儀主要安全性指標包括但不限於：3年時眼底損傷發生率，眼底損傷但不限於有無黃斑囊樣水腫、黃斑區域損傷（包括功能性、形態學的改變）、視網膜損傷或脫離等。

近視激光治療儀主要有效性評價指標包括但不限於：完成治療時、以及治療後1年、2年、3年時近視進展情況，至少涵蓋治療前與隨訪時等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。

弱視激光治療儀主要有效性評價指標為完成治療後受試者弱視眼最佳矯正遠視力與治療前的變化情況。

近視/弱視激光治療儀次要評價指標包括但不限於：

評價指標中涉及視網膜（尤其是黃斑區）長期功能性、形態學、隱匿損傷等相關數據的檢查應采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相幹斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網膜電圖）測量、眼底感光細胞密度的觀測、眼底彩照等，並建立試驗入組人群的眼屈光發育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5 臨床試驗樣本量計算

樣本量應分別基於主要有效性、主要安全性評價指標進行估算，需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。開展有效性評價時，將患者以1:1的方式隨機進入試驗組、對照組。同期設立獨立的安全性評估組，開展單組目標值研究。單組試驗在滿足統計假設的基礎上，應不低於2000例，可以包括隨機對照試驗中的試驗組數據。如考慮到使用近視/弱視激光治療儀發生眼底損傷的概率不應高於對照組，安全性指標如以眼底損傷發生率1%作為目標值，申報產品預期不能超0.5%，需要2470例患者，同時結合上述近視激光治療儀主要有效性評價指標預期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長大於0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計減少增長大於0.75D，眼軸長度變化均顯著優於對照組，需要約144例，二者合並考慮，一共需要2470患者。

3.6 臨床隨訪時間

臨床試驗隨訪時間應持續至所有治療完成後3年。中間設置合理的觀察時間點，例如治療當天、治療1周、治療1個月、治療2個月、3個月、4個月、後續療程內每3個月以及結束治療後1年、2年、3年，設定的觀察時間點需能科學合理的評估視力維持情況，對眼部生長發育影響以及完成對眼底損傷（其是視網膜黃斑區域隱匿損傷）影響的評估。

3.7 其他需注意的事項

臨床試驗其他設計要素可參考《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》相關要求。試驗中涉及的檢測儀器應統一，眼軸長度建議選擇部分相幹幹涉法。

在使用及隨訪過程中如使用申報產品的患者眼底檢查發現異常（包括黃斑區域損傷、視網膜結構損傷或視網膜電生理等），以及出現視野/對比敏感度/色覺的改變、後像時間異常、短期視力嚴重下降、持續眼前光暈、暗點等，應立即停止試驗，分析原因，若不能判定與試驗器械無關，申報產品可能存在安全性隱患，臨床風險大於受益。

考慮到申報產品往往用於生長發育期的兒童，使用該產品後給兒童帶來的遠期臨床風險尚未明確，現有臨床試驗結束後應對試驗中已使用申報產品的患者，就眼底健康情況持續跟蹤隨訪至40歲。

說明書與標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關法規、規章、規範性文件、強製性標準的要求。

說明書應明確產品在醫療機構中使用，經有資質的醫生出具處方下使用。兒童青少年在治療過程中需有人員全程陪護。

應結合量效關係和能量研究資料及臨床評價資料確定不同適應證的推薦劑量及治療頻次，並在說明書中給出提示。還應對定期隨訪或檢查提出建議。

需明確激光輸出參數的校準頻次和校準服務機構，及激光輸出功率監測方式。若聲稱可由醫療機構自行購買功率計進行監測，說明書中應給出功率計的要求及監測方法，並要求如果出現功率異常波動時，需要立即停止使用並聯係廠家。

需提示治療前後必須進行自適應光學眼底成像檢查光感受器細胞密度、黃斑區OCT檢查、mERG檢查。

需提示激光照射不能替代戶外活動或弱視訓練中的精細訓練。

應給出聯合使用注意事項的提示。

因內文展示有限，以上僅對《近視/弱視激光治療儀技術審評要點（征求意見稿）》部分重點內容進行轉載，如需查看全文及其他指導原則，請添加文末小編微信或點擊“閱讀原文”。

排版整理：金飛鷹藥械