無菌醫療器械生產企業如何做好質量控製？

針對無菌醫療器械，國家有著專門的GMP規範《醫療器械生產質量管理規範附錄無菌醫療器械》，還有對應的《醫療器械生產質量管理規範無菌醫療器械現場檢查指導原則》，在此基礎上，北京市藥監局於2022年發布《北京市無菌醫療器械生產質量管理規範檢查指南（2022版）》（以下簡稱《指南》），歸納明確了無菌醫療器械生產質量管理體係中重點環節的審查要求，那麼無菌醫療器械生產企業具體應如何做好【質量控製】呢？《指南》對此部分內容明確如下：

企業應特別注意定期對檢測設備進行校準或檢定，並應予以標識和保存記錄。企業應對計量器具的管理和控製形成文件，並根據文件的要求製定計量器具的台帳和計量校準計劃，保存檢定或校準的記錄及檢定證書等。對於企業自校的檢測設備，程序中應對校準方法作出規定並保持記錄。對於校準的計量器具，企業應對該計量器具的測量公差及不確定度是否滿足檢測要求進行評價，並保持記錄。

當檢驗和試驗裝置不符合要求時，應對以往檢驗和試驗結果的有效性進行評價，對該設備和任何受影響的產品采取適當的措施，並保持對設備進行校準和驗證的記錄。

對產品檢驗中使用的對檢測結果有影響的計算機軟件，企業應在使用前進行確認，並備注軟件版本信息。當軟件更改、受計算機病毒侵害等情況發生時，企業應進行再確認。檢測過程中用到的對檢測結果有影響的軟件都應在確認範圍內，包括嵌入式軟件或電腦用軟件等，如氣相色譜儀等設備的使用軟件。檢測數據或測試數據應滿足可複現，不可複寫及防篡改的要求，由專人管理使用，配備賬號密碼等訪問使用權限。

企業應具有與生產的產品和生產能力相適應的無菌檢測室。對於新建實驗室的，企業應分別建立萬級下局部百級的無菌檢驗室、微生物限度室和陽性對照室，並應確保人流、物流的相對獨立。陽性對照室應配備生物安全櫃。

企業應建立有滿足出廠檢測能力的試驗室，並應對產品按批進行出廠檢驗。特殊檢驗項目可驗證原材料檢驗報告，但必須通過論證，例如輸注器具產品出廠檢驗要求中的材質檢測項目可驗證供方提供的原材料檢驗報告。

應特別注意，對產品按批進行出廠檢驗時，企業應記錄所有檢驗和試驗人員的姓名、職務和檢驗日期。

企業應建立產品檢驗和試驗的程序文件，並製定進貨檢驗、過程檢驗、出廠檢驗等檢驗和試驗規範。檢驗規範應明確檢驗依據、檢驗項目、抽樣原則、檢驗方法及接收準則等內容，並應特別注意以下內容：

1.產品檢驗規程應明確覆蓋產品技術要求的全部技術參數要求。對於不進行出廠檢驗的項目，可通過原材料檢驗或過程檢驗等方式進行，也可通過一定周期的檢驗或委托第三方檢驗機構進行檢驗。

企業應注意無菌檢驗、環氧乙烷殘留量檢驗及細菌內毒素檢驗應作為出廠檢測項目且不允許委托檢測。

2.環氧乙烷殘留量的檢測方法應符合經注冊的產品技術要求規定。如使用紫外可見分光光度計檢測，應與氣相色譜法建立方法學對比。

3.企業如規定無菌檢測是對產品本身進行檢測則應該按照要求執行。對於自行具備產品滅菌能力的無菌醫療器械生產企業，企業規定的出廠檢驗項目中無菌檢驗如對產品進行檢驗，應按照要求執行；如規定檢測生物指示劑，企業除對滅菌過程進行驗證外，可采取檢測菌片方式進行產品放行。

無菌檢查法可參考《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法》（GB/T 14233.2）或《中國藥典》中的相關內容。

4.企業應按照檢驗和試驗的程序文件及規範的規定，對產品進行檢驗和試驗。其企業一般應保存檢測的原始記錄值，不應隻記錄平均值和經過計算所得的結果。采用環氧乙烷進行滅菌的，環氧乙烷殘留量檢測記錄應包含標準曲線的繪製記錄。

5.無菌檢查、微生物限度檢查和產品初始汙染菌檢查常用設備器具包括超淨工作台、培養箱（細菌培養箱和真菌培養箱）、壓力蒸汽滅菌器、薄膜過濾設備等。環氧乙烷殘留量檢測常用設備包括紫外分光光度計或氣相色譜儀。工藝用水檢驗常用設備一般包括電導率儀、水浴鍋、超淨工作台、培養箱、總有機碳測試儀等。環境監測設備器具包括塵埃粒子計數器、風速儀、風量罩、溫濕度計、壓差計、超淨工作台、培養箱、培養皿等。

6.企業應明確對不同潔淨級別壓差、監測頻次的要求，規定潔淨室（區）的監測項目、標準和頻次等要求，保存監測記錄。

企業應製定沉降菌或浮遊菌、塵埃粒子、換氣次數（風速）的操作規程及采樣點圖，且符合醫藥工業潔淨室（區）懸浮粒子的測試方法（GB/T 16292）、醫藥工業潔淨室（區）浮遊菌的測試方法（GB/T 16293）、醫藥工業潔淨室（區）沉降菌的測試方法（GB/T 16294）、潔淨室施工及驗收規範（GB 50591）等相關標準要求。

企業應明確潔淨室（區）不連續使用的時間範圍，並應在相應生產間隔後進行潔淨室（區）全項目檢測。潔淨室不連續使用的時間範圍依據企業的確認結果確定。

企業生產所需的外購、外協零配件、原輔材料和過程產品應在檢驗或驗證合格後才投入使用或轉入下道工序。最終產品的出廠檢驗報告應與企業規定的出廠檢驗項目及要求一致，並在其全部出廠檢驗項目合格後由經授權的檢驗人員及生產放行或產品放行人員簽字。

企業應保持產品符合要求的證據（如檢驗或驗證記錄）。產品放行應經有權放行產品的人員的批準，應對有權進行生產放行和產品放行的人員進行書麵任命。最終產品的自測檢驗報告所代表的產品應與生產記錄的產品批號相符。

生產放行或產品放行可參考原國家食品藥品監督管理總局《醫療器械生產企業質量控製與成品放行指南》，涉及無菌試驗項目的可參考原北京市藥品監督管理局印發的《醫療器械無菌試驗檢查要點指南（2010版）》。

1.企業應根據產品留樣目的確定留樣數量和留樣方式（按生產批或滅菌批等留樣），根據產品及生產工藝特點製定留樣管理辦法，明確留樣的數量、時間、觀察方法等內容，並保持留樣觀察記錄。

2.企業應根據製定的留樣管理辦法建立留樣室，並按規定進行留樣。企業應建立與留樣需求相適應的獨立留樣空間，留樣室的環境應滿足產品質量特性的要求，產品的留樣數量及方式應與企業相關要求一致，並與留樣台賬一致。

3.企業留樣的產品一般作為產品穩定性試驗或仲裁使用，留樣可分為一般留樣及重點留樣，企業應根據留樣目的選擇留樣方式及留樣數量，但應確保無菌產品每個滅菌批均應留樣。