中國與歐盟醫療器械風險管理要求對比及分析

風險管理是貫穿於醫療器械全生命周期的活動，對保證醫療器械的安全具有重要的作用。我國《醫療器械監督管理條例》（國務院令第739號）明確規定，國家對醫療器械按照風險程度實行分類管理，並將風險分析資料作為一類醫療器械備案和二、三類醫療器械注冊需要遞交的文件。通過研究中國和歐盟的醫療器械上市申報資料要求，發現並分析二者在注冊申報過程中關於風險管理要求的異同點，以期為更好地開展醫療器械技術審評工作提供參考。

目前我國最新的醫療器械風險管理標準為2022年10月12日發布的GB/T 42062-2022，該標準等同采用ISO 14971:2019版，於2023年11月1日起實施。與YY/T 0316-2016標準並行，但鼓勵企業采用GB/T 42062-2022新標準，並逐步過度到該標準上來。2021年9月30日，國家藥監局發布了關於公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第121號公告，以下簡稱121號公告），在產品注冊申報資料中明確提出了風險管理資料的要求，在變更注冊中提出了產品變更相關的風險管理資料的要求，並在附件9中以清單的形式對產品應考慮的風險給出了提示。

2017年5月25日，歐盟醫療器械法規（ Medical Device Regulation，MDR）第2017/745 號正式生效，並規定了3年的過渡期。由於新冠肺炎的影響，MDR 正式實施日期延遲一年，即2021年5月26日實施。該法規對醫療器械風險管理提出了全麵深入的要求，附錄I第一章給出了風險管理的總體要求。2019年，國際標準化組織發布了第三版風險管理標準ISO 14971:2019，同年，歐盟不做任何修訂的采用該標準為EN ISO 14971:2019，即EN ISO 14971:2019取代了EN ISO 14971:2012。2021年11月，修正案EN ISO 14971:2019 +A11發布，並於2022年6月實施，在修正案的版本中，明確了該歐盟標準與MDR的差異性附錄ZA，即企業聲稱符合ISO 14971:2019標準不能認定其就符合 MDR要求。

根據GB/T 42062-2022中第6章風險評價，對於每個已識別的危險情況，製造商應使用風險管理計劃中定義的風險可接受性準則評價估計的風險，並確定此風險是否可接受。如果風險可以接受，則標準7.1-7.5中給出的要求不適用於此危險情況，此估計的風險應視為剩餘風險。即可接受的風險不需要采取風險控製措施。而MDR法規附錄I第1章通用要求第8條規定所有已知和可預見的風險，及所有非預期的副作用，當與其受益相比時，應最小化並可接受。121號公告附件9-醫療器械安全和性能基本原則清單中A1.9 規定“在正常使用條件下，基於當前先進技術水平，比較醫療器械性能帶來的受益，所有已知的、可預見的風險以及任何不良副作用應最小化且可接受”，所有風險應最小化，說明風險控製措施不僅僅適用於不可接受風險。由此可以看出，121號公告和 MDR 關於可接受風險是否需采取控製措施方麵要求基本一致，都高於GB/T 42062-2022標準的要求。所以，在注冊申報資料的安全和性能基本清單證明符合性采用的方法中，符合GB/T 42062-2022或ISO 14971-2019標準是否能滿足安全和性能基本原則清單的要求值得討論。

GB/T 42062-2022標準不要求對所有風險進行風險/受益分析，如風險控製措施實施後，單個風險的剩餘風險或者綜合剩餘風險可接受，也不需要進行風險-受益分析。第7.4節繼續說明了這一點，指出當“進一步的風險控製不可行”時，可以進行受益-風險分析。由於歐盟MDR不包括類似的受益-風險分析豁免，遵循 EN ISO 14971:2019標準（不進行受益-風險分析）可能會給製造商帶來合規風險。而MDR多處條款顯示，不管風險是否可接受，所有單個風險及綜合剩餘風險均應進行風險-受益分析，且製造商應確保與每個危害相關的剩餘風險及綜合剩餘風險均應是可接受的。根據MDR要求，製造商在風險/受益分析方麵的工作量將遠大於GB/T 42062-2022標準要求。

GB/T 42062 2022 標準7.1規定製造商可以選擇通過更改產品設計、提供防護措施、告知安全信息和適當時的用戶培訓中的一個或多個風險控製措施。該標準第8章規定對於綜合剩餘風險評價，製造商應決定哪些重大剩餘風險應予以公開，並且需要將信息包括在隨附文件中，以便公開那些剩餘風險。所以對於可接受剩餘風險的公開，製造商具有一定的選擇權。121號公告附件9-醫療器械安全和性能基本原則清單A1.4規定“申請人應當告知使用者所有相關的剩餘風險"。MDR在附錄I通用要求第4條明確要求製造商應將所有剩餘風險告知使用者，並在附錄I第3章23.4使用說明書應包含的信息中，要求所有剩餘風險、禁忌證及不良副作用均應傳達給患者。對於公開風險的數量上，從標準的方麵看，GB/T42062-2022不要求公開不需要采取控製措施的風險，對於采取措施後可接受的剩餘風險選擇性公開重大剩餘風險。因此，在公開剩餘風險的要求方麵，我國的121號公告及歐盟的MDR要求均高於現行的風險管理標準GB 42062-2022。

在標準GB/T 42062 2022 的4.2條款注釋1中，“製造商用於建立風險可接受性準則的方針能夠規定風險控製的方法:合理可行地將風險降至最低，合理可實現地將風險降至最低，或對受益-風險比無不利影響的情況下盡可能降低風險。”本注釋可理解為合理可行可接受風險（As Low As Reasonably Practible，ALARP）或盡可能低的風險（As Far As Possible，AFAP）均可接受。

在ISO 14971:2019中采取風險控製措施後，風險被劃分為三種類型（可接受的風險、不可接受的風險、合理可行可接受風險）或是兩種類型（可接受的風險、不可接受的風險）均可。合理可行是指在可行和不可行之間，考慮接受帶來的受益和任何進一步降低風險的成本，選擇將風險降低到可行的最低水平的方案，這些風險的剩餘風險是可接受的。設定合理可行風險，是基於經濟的考慮，為避免給製造商造成過大的負擔。然而，歐盟MDR 的附件I第2段規定“本附件中關於盡可能降低風險的要求意味著在不影響受益風險比的情況下盡可能降低風險”，EN ISO14971:2019標準關於盡可能降低風險的要求提供了指導，如果製造商出於經濟考慮決定不降低風險，因為他們認為“經濟上不可行”，則可能會對患者安全造成損害。因此，MDR在製造商收益和患者安全之間，更加傾向於保護患者安全，在附錄I推薦的風險控製措施優先級順序中，首先就是盡可能通過設計（ As Far As Possible，AFAP）的方法降低風險。並在附錄I第一章第2條中明確給出了盡可能降低風險的定義，即在不影響風險/受益比的情況下盡可能降低風險。國際標準化組織最新出版的風險管理標準ISO 14971:2019也取消了合理可行風險的概念。也就是說，在符合歐盟MDR 及ISO 14971:2019標準的風險管理文檔中，對風險水平的判定表格中使用ALARP而不是AFAP，可能產生合規風險。

MDR附錄I第1章通用要求中明確對於單位器械（each device），製造商應建立並保存風險管理計劃，識別和分析已知和可預見的風險。“單位器械（each device）”是MDR的新增要求。在MDR實施前，一個家族器械（family device）維持一份風險管理文檔即可。目前對於each device是指單個器械還是一個家族器械尚存在不同的理解，歐盟並未發布官方解讀或通用規範，本文暫且將其翻譯為“單位器械”，一個家族器械少則幾個，多則幾十個，上百個，如each device是指單個器械，該要求勢必增加製造商在風險管理活動中的工作，但對於嚴格管控每個器械的風險具有積極的作用。我國的標準GB/T 42062-2022，並未對每個器械單獨形成文件有要求。

基於上述分析，我國現行醫療器械風險管理要求與歐盟要求在標準層麵是相似的，但在法規層麵存在較大差異，如是否對所有風險均采取風險控製措施、如何公開剩餘風險、如何進行風險-受益分析、是否對每個器械形成文件等。對製造商來說，符合標準ISO 14971:2019 或GB/T 42062-2022的要求，並不等於符合其目標市場法規的要求。

風險管理是一個不斷發展不斷迭代的過程，隨著監管機構對風險管理的認識不斷加深，對風險管理的要求也越來越嚴格。例如：GB 9706.1-2020標準已於2020年發布，並於2023年5月1日實施，該標準與GB 9706.1-2007”相比，一個重大的變化即為增加了風險管理要求，該標準4.2 規定“風險管理過程應確定第5章~第17章的規範性要求以及適用的並列和專用標準中的要求是否考慮到了特定的ME 設備或ME 係統的所有相關危險（源）”，對GB 9706.1-2020 及適用的並列和專用標準中的要求均應進行風險管理，該標準的實施將會影響大部分有源產品的風險管理活動和風險管理文檔。

綜合上述分析，我國醫療器械風險管理要求整體不低於歐盟，但目前較多醫療器械注冊申請人在風險管理方麵存在部分問題，如不能很好地理解風險管理要求、風險管理程序不完整、識別的風險不充分、無綜合剩餘風險的評價，風險管理研究不夠深入等。

建議注冊申請人加強對風險管理工作的重視，充分認識到風險管理在產品全生命周期中所起的作用，加強培訓，厘清責任，真正發揮風險管理在保障產品安全有效方麵的作用。