🤙官方指南丨無源產品檢驗常見共性問題，記得收好防踩坑→

近日，天津市藥監局公開了有源產品及無源產品檢驗常見共性問題，前天我們跟大家分享了有源產品檢驗的相關內容，那麼本期文章我們繼續轉載無源產品檢驗的17個常見共性問題答疑，以幫助相關企業更好地了解無源醫療器械上市前檢驗的重點和難點。

產品是否可豁免生物學評價？

生物學評價是不能豁免的，可以通過等同性比較，證明申報產品與已上市產品具有相同的生物相容性，從而確定申報產品生物學試驗的減化或免除。當利用已上市同類器械的生物學試驗數據進行生物學評價時，影響生物相容性風險的主要因素有：產品的材料化學組成（包括各組成材料比例）、產品物理結構、表麵特性、生產工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術規範、液體類產品/濕態保存類產品還需考慮內包裝材料。

例如對符合YY 0341.1附錄B的臨床使用證明可接受的材料，但仍需通過等同性比較，如論證生產過程是否引入新的生物學風險，兩者的生產過程包括加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質，例如滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物，若經過評價，生產過程不引入新的生物學風險，則可以豁免生物學試驗。若受試品與申報產品在以上所列可能影響生物相容性風險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據支持所提交的試驗報告適用於申報產品，必要時補充相應的生物學評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學風險評定資料、相關生物學試驗項目的補充試驗等。

是否可以采用與終產品相同的原材料

進行生物相容性試驗？

生物學評價應考慮產品製造所用材料、預期的添加劑、工藝汙染物和殘留物、可濾瀝物質、降解產物、最終產品的物理特性、各個組件及他們在最終產品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素，因此產品的生物相容性試驗原則上應采用終產品進行，或采用取自最終產品上有代表性的樣品。如采用終產品進行試驗不可行，可考慮采用與終產品以相同的工藝過程製得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。同時要求當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。

生物學試驗浸提介質種類

有何注意事項？

生物相容性試驗程序要求使用器械的浸提液進行時，既要與最終產品的性質和用途相適應，考慮器械材料的物理化學特性、可瀝濾物或殘留物；又要與試驗方法的可預見性（如試驗目的、原理、敏感性等）相適應。

對於細胞毒性試驗，含血清培養基能支持細胞生長並具有極性和非極性介質特性，此種情況下可僅選用含血清培養基一種浸提介質。對於致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性（例如生理鹽水）、非極性（例如新鮮精製植物油）兩種浸提介質。

對於遺傳毒性試驗，根據GB/T 16886.3標準規定，適當時，可使用含血清培養基作為非極性溶劑浸提，浸提原液直接接觸細胞；如使用不含血清培養基作為極性溶劑浸提，則在浸提原液中加入血清後再將其接觸細胞；如使用生理鹽水作為極性溶劑浸提,則使用含血清的細胞培養液將其稀釋成至10%再接觸細胞；如使用二甲基亞碸（DMSO）或乙醇浸提液時，則使用含血清的細胞培養基將其稀釋成至1%。

對於家兔法熱原、靜脈途徑全身毒性試驗項目，需考慮選擇極性浸提介質（例如生理鹽水）；腹腔途徑全身毒性試驗項目，需考慮選擇非極性浸提介質（例如新鮮精製植物油）。

細胞毒性評價定量、定性評價的

選擇原則是什麼？

細胞毒性的定量評價可以客觀地對細胞數量、蛋白總量、酶的釋放、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測定的參數進行定量測定，不易受到試驗者主觀因素的影響，具有相對高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國內普遍應用的方法。相對而言，細胞毒性的定性評價具有更多的評價者主觀性，更適合篩選用途。另外，實際測試中存在定性評價與定量評價的結果並不一致的情況（如受試樣品浸提液存在使培養基吸光度出現較大變化的物質等）。因此目前推薦以定量評價法為基礎，必要時輔以定性評價。

什麼是致熱性？

如何評價產品材料介導的致熱性？

致熱性是某種化學製劑或其他能產生發熱反應物質的一種特性，致熱性反應可能是由材料介導、內毒素介導或其他物質所介導，比如革蘭氏陽性細菌和真菌成分。致熱性試驗的方法包括：家兔熱原試驗、細菌內毒素試驗（BET）和基於人體細胞的熱原試驗（HCPT）。家兔體內熱原試驗是唯一一種直接測定體內發熱反應作為終點的試驗，可以檢測材料介導以及微生物介導的熱原；另外兩個體外試驗方法使用不同的終點如蛋白質凝固和細胞因子的產生檢測熱原，BET不能檢測除內毒素以外的熱原，HCPT雖具有更廣泛的熱原檢測譜，但材料介導的熱原物質通常不通過細胞因子網絡來誘導發熱反應，HCPT很可能檢測不到。

按照GB/T 16886.1-2022標準表A.1要求，除接觸完好皮膚和黏膜之外的醫療器械，生物學安全性評價時均需進行材料介導的致熱性評價。例如：可通過與已上市同類器械對比分析，論證申報產品生物學風險等同性；或者提供原材料及終產品的化學表征、毒理學風險評估等評價資料，證明申報產品不含已知致熱性物質（如GB/T 16886.11附錄G列舉），可豁免熱原試驗；如果評價過程中發現含有引起過致熱性反應的物質和/或未知其致熱潛能的新化學成分或物質，需要對該成分或物質的致熱性進行進一步評價，或者對終產品進行熱原試驗。

運動醫學植入物檢測中

需要注意的主要問題都有哪些？

運動醫學專用縫線是運動醫學產品中不可或缺的部分，是在以帶袢鈦板、帶線錨釘和界麵螺釘為主要產品的交叉韌帶修複、半月板縫合、肩袖損傷修複、各種髖、膝、腕、踝等關節的肌腱韌帶修複中，進行縫合、捆綁固定必需的長期植入物。這些部件具有可延展、易磨損等特性。在力學檢測中，對這些部件的固定方式尤為重要，不適宜的夾持會導致植入物異常斷裂，得到無效數據。

脊柱植入物臨床前測試時

容易忽略的測試項目有哪些？

都有哪些風險？

1. 脊柱棒動靜態彎曲試驗（YY/T 0119.4-2014）：彎曲性能是脊柱棒的重要性能特征，其疲勞性能差，則無法保證植入人體後的長期使用性能，彎曲剛度可能直接影響愈合率和融合能力。

2. 脊柱植入物不同組件及連接裝置的靜態和疲勞性能評價方法（YY/T 0961-2014）：脊柱植入物通常由多個部件組成，不同連接機製對不同的設計結構的影響非常關鍵。因此組件屈伸力矩動靜態性能、橫向力矩動靜態性能不合格，說明脊柱植入物存在鬆動、甚至滑脫的風險。

無源金屬植入物金相分析

容易造成結果不準確的幾點原因

樣品製備是進行金相檢測的前提，樣品製備不好就會影響後麵的檢測結果。在金相檢測的過程中，要避免樣品表麵出現裂紋、氣孔等缺陷，這些缺陷會影響檢測結果。同時，在進行樣品製備過程中需要控製加工時的熱度、切割、打磨、拋光時間等因素，避免過度加工而產生的嚴重物理損傷。樣品的腐蝕過程也很重要，選擇適宜的侵蝕試劑，準確的進行配比，試樣的侵蝕時間控製，防止試樣腐蝕或或過淺，這些因素都影響著顯微組織的判定。

顯微鏡是進行金相檢測的工具，如果顯微鏡的清潔度和調整不好，就會影響檢測結果。因此，在使用顯微鏡前，要注意顯微鏡的清潔度，以免灰塵和雜質影響檢測結果。同時，在調整顯微鏡的倍率、對焦、光源等因素時，也要認真操作，以確保檢測結果的準確度。

選擇與該試樣材料相對應的標準並嚴格按照標準的要求進行操作，例如放大倍數，明場、暗場或偏光觀察，視場數量的要求，結果的計算公式都需要嚴格遵守。

人員應取得相應資質，設備應經過計量。

金屬接骨螺釘進行力學測試時

常見的難點問題及解決方法

金屬接骨螺釘通過其螺紋與骨質的密切咬合，達到固定骨折的目的。既可與金屬接骨板配合使用，又可以單獨使用。在力學測試中常見問題：

1. 接骨螺釘試驗時，對試驗材料進行預鑽導向孔及配套絲錐攻絲時，需控製導向孔及絲錐攻絲的精度。

2. 螺釘軸向拔出力試驗，螺釘旋入深度對軸向力值影響較大，試驗時需精確測量螺釘旋入深度。

3. 螺釘自攻力試驗時，需結合扭矩/時間曲線、力/時間曲線、位移/時間曲線選擇螺釘自攻力。

高分子醫療器械檢測一般引用標準

測試指標和檢測中常發現的問題

高分子材料具有良好的生物相容性和力學性能、耐腐蝕、耐磨損、易於改性，因此在醫療器械領域扮演著至關重要的角色，其應用廣泛且多樣。

骨科植入物：高分子材料用於製作骨板、骨釘、人工關節、脊柱植入物等產品，引用的標準包括但不限於YY/T 0509、GB/T 19701.1、GB/T 19701.2、YY/T 0772.3、YY/T 0772.4、YY/T 0772.5、YY/T 0811、YY/T 0660等。一般需要檢測的指標包括紅外光譜、玻璃化轉變溫度、熔融溫度、結晶溫度、力學性能、密度、灰分、雜質元素、重金屬、氧化指數、形態學指數、分子量及分布、特性粘度等。

一次性使用的醫療器械：例如輸液袋、輸液器、注射器、靜脈留置針、腹膜透析液袋、血袋、還包括各種導管等。引用的標準包括但不限於GB 15810、YY/T 0611、GB 8368、YY/T 1282、GB 14232.1、GB 14232.3、GB 14232.4、YY 0285.1、YY 0285.3、YY 0285.4、YY/T 0450.1等。一般需要檢測的指標包括尺寸、峰值拉力、接頭、泄漏、耐腐蝕性、容量允差、滑動性能、化學性能、微粒汙染、生物性能（無菌、細菌內毒素）等。

運動醫學植入物：例如縫線、帶線錨釘、帶袢固定板、人工韌帶等。引用的標準包括但不限於YY 1116、YY/T 1431、YY/T 1867、YY/T 1927、YY/T 0965等。一般需要檢測的指標包括材料性能、降解性能、尺寸、斷裂力、紅外光譜、褪色、重金屬、含水量、疲勞性能等。

在日常檢測中經常遇到的問題有：製造商或注冊人在技術要求中沒有明確尺寸檢測的具體規格和標稱值；化學性能檢測缺少明確的浸提方法、取樣部位；對於有行業標準或者國家標準的產品，技術要求中常有引用國、行標檢測項目不全或者缺少相應檢測方法的情況發生。

醫療器械產品化學表征時

浸提條件和分析技術的選擇

在進行醫療器械可浸提物、瀝濾物研究時，對大部分器械很難獲得臨床實際使用時的研究數據，特別是長期植入類器械，因此可通過浸提試驗替代可瀝濾物研究。但是務必對浸提方式進行論述，證明浸提條件是嚴於或模擬了器械臨床最壞使用條件。因此在進行浸提方式選擇之前，應了解產品最壞的使用情況條件基本信息，包括接觸人群、接觸時間、接觸介質、接觸環境、使用方式等。

浸提物質的分析應考慮有機物和無機物。可根據揮發性將有機可浸提物分成三類：揮發性有機化合物(VOC)、半揮發性有機化合物(SVOC)和非揮發性有機化合物(NVOC)。針對不同類型的物質應選擇不同的分析方法，頂空-氣質聯用分析易揮發性有機物、氣質聯用分析VOC和SVOC，液相色譜質譜(LC-MS)用於分析SVOC和NVOC。電感耦合等離子體原子發射光譜(ICP-AES)和電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)主要用於分析元素可浸提物。利用多種分析手段對可浸提物進行定性和定量分析，並進行方法學驗證，包括方法的適應性、準確度、精密度、線性、檢出限和定量限等指標。

常見帶藥器械分類及檢測方法

分類涉及骨科植入物，心血管產品，一次性產品等。骨科植入物如帶藥骨水泥、帶藥髓內釘；心血管產品分為植入和介入產品，植入產品如帶藥支架，帶藥微球等；介入產品如帶藥擴張球囊；一次性產品如血液采集器（含肝素類）。

檢測方法：常規檢測藥物定性定量，一般采用高效液相色譜法、紫外分光光度計法或藥物溶出儀。若帶藥器械須讓藥物持續作用於人體，還要在合適的條件下，模擬帶藥器械作用於患者體內時藥物的釋放情況，進行模擬體外釋放測試，檢測不同時間點下藥物的釋放率。在臨床使用中，會根據患者的差異選擇不同規格的器械產品，作用與患者的目標藥量也是不一樣的。因此，對帶藥器械的藥量控製和藥物釋放控製是必要的。

因部分帶藥器械中藥物的溶解基體是對人體有害的有機溶劑，所以須對帶藥器械本身可能殘留的溶劑，用氣相色譜法或高效液相色譜法，對殘留溶劑進行檢測。

同時，若帶藥器械是作用於人體血液循環中，還需進行微粒測試，對其實際使用中會產生的微粒大小和個數進行控製，防止可能形成的血栓等。

金屬材料元素常用分析技術

電感耦合等離子體原子發射光譜法、電感耦合等離子體質譜法、原子吸收光譜法、原子發射光譜法、紫外分光光度法、高頻燃燒-紅外吸收法、惰性氣體熔融熱導檢測法、滴定法/電位滴定法、氣相色譜-質譜連用技術、液相色譜-質譜連用技術、掃描電鏡-能譜儀連用技術。以上方法可參考GB/T 4698係列、YY/T 1615、GB/T 223係列、《中華人民共和國藥典》。

YY/T 1660-2019《球囊擴張和自擴張血管支架的徑向載荷測試方法》標準在使用虹膜法測試時，為了提高檢測的準確性需要注意哪些問題？

應注意以下兩點：

1）由於虹膜法測試設備楔塊與楔塊之間存在摩擦力的原因，因此需要將徑向支撐力曲線去除設備自身摩擦力；

2）一般來說由於楔塊與楔塊之間配合間隙等原因，可考慮空跑一個循環後再進行正式徑向支撐力測試。

YY 0285.1-2017《血管內導管 一次性使用無菌導管 第1部分：通用要求》標準中，對於水合性導管的峰值拉力試驗，有哪些額外要求？

對於水合性導管需要取兩件導管樣品分別進行試驗，一件需要按照臨床使用的時長在適當的水介質和溫度條件下進行狀態調節後進行峰值拉力測試，另外一件無需進行任何調節直接進行峰值拉力測試。最後，分別給出不同狀態下峰值拉力結果的對比。

YY/T 1449.3-2016《心血管植入物 人工心髒瓣膜 第3部分：經導管植入式人工心髒瓣膜》標準中要求測試設備能夠模擬左半心髒，在測試主動脈瓣產品時，在二尖瓣位置的規格二尖瓣規格不同（如放置規格為27或規格為31的瓣膜），對主動脈瓣產品測試結果是否會有影響？

從理論上來講，按照生理結構設計的設備在主動脈瓣打開時二尖瓣是關閉的，主動脈瓣和二尖瓣不會出現同時打開或同時關閉的情況。除非二尖瓣出現嚴重泄漏或無法正常打開等故障，否則放置的放置二尖瓣規格實際上對跨瓣壓差、返流率和有效瓣口麵積影響不大。但需要注意，對於二尖瓣位置瓣膜的種類選擇，通常不要選擇生物瓣，應選用蝶形瓣或機械瓣膜以保證測試結果的一致性。

YY/T 0808-2010《血管支架體外脈動耐久性標準測試方法》標準中，在生理壓力測試方法下如何選擇測試頻率？

體外脈動耐久性測試的主要原則是在一定的加速條件下重現生理壓力和脈動速度條件下的支架承受的疲勞狀態。決定這個狀態的主要因素是試驗壓力和模擬血管的順應性。在生理壓力測試方法下，壓力幅值已經確定，因此需要保證模擬血管順應性與生理條件一致。切記試驗頻率不能大於模擬血管的固有響應頻率，否則加速試驗是無法重現血管支架在生理壓力和脈動條件下的疲勞的。