醫療器械臨床試驗單組目標值設計常見問題，你“躺槍”沒？

臨床試驗行業幹貨

在醫療器械注冊過程中，部分產品需要進行臨床試驗來驗證其安全有效性，而在選擇臨床試驗設計類型時，注冊申請人需首先考慮產品的適用範圍、設計特征、在產品安全和性能基本原則符合性證明中需要臨床試驗解決的問題，依據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》並參考《醫療器械臨床試驗設計常見問題專欄——單組目標值設計》選擇恰當的臨床試驗設計類型。本期文章我們將《醫療器械臨床試驗設計常見問題專欄——單組目標值設計》一文中的“單組目標值設計常見問題及相關建議”轉載如下，以供企業參考：

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創新產品和同品種首個產品不是選擇單組目標值設計的合理理由。對於創新和同品種首個產品，申請人將單組目標值設計簡單歸因於設置對照在客觀上不可行。實際上，申請人需將申報產品與相同適用範圍下盡可能相似的產品或者標準治療方法進行對照，以支持申報產品的風險收益分析。

以擬用於高危PCI輔助支持治療的介入式左心室輔助裝置臨床試驗設計為例，目前各類經皮機械循環輔助裝置用於高危PCI輔助支持治療中，缺乏關鍵證據證明某類產品的絕對優勢，指南對各類經皮機械循環輔助裝置的推薦更傾向同一推薦級別。故用於高危PCI輔助支持治療的介入式左心室輔助裝置不符合“當設置對照在客觀上不可行時”單組試驗的適用條件，應進行隨機對照設計，證明此類產品臨床收益大於風險。

又如申報產品在相同適用範圍下存在相似的醫療器械，以對照產品價格較高或者臨床試驗機構沒有采購等理由，認為現有治療方法因客觀條件限製不具有可行性，從而選擇單組目標值設計。實際上，此種情形不屬於“設置對照在客觀上不可行”，不能作為選擇單組目標值設計的合理理由。

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應深刻理解單組目標值設計相較於隨機對照臨床試驗存在的固有偏倚以及其可提供的臨床證據的有限性。注冊申請人需綜合考慮申報產品安全和性能基本原則符合性、風險收益分析、臨床試驗需要解決的問題，確保選擇的設計類型及臨床試驗結果可以證明產品臨床受益大於風險。

以部分可降解卵圓孔未閉封堵器為例，在臨床大多數情況下，卵圓孔未閉並不需要治療，僅在某些情況如對發生過不明原因腦卒中的卵圓孔未閉患者使用此類產品對卵圓孔進行封堵，有可能降低腦卒中的發生比例。此種預防方式臨床尚未得到公認，已有支持文獻證據水平較低，如采用單組目標值設計，則不能證明卵圓孔未閉人群使用該產品後可降低卒中複發風險，不能證明受益。同時產品植入後可能帶來血栓形成、器械栓塞、肺栓塞、心律失常（房顫、房撲）、心包積液、心髒壓塞、出血、殘餘分流等風險，綜合考量後臨床試驗結果無法推論出此類產品臨床受益大於風險。

以藥物洗脫球囊擴張導管為例，由於單組目標值試驗的固有缺陷,不能證明申報產品優效於不含藥物的球囊擴張導管，或者非劣效於同類藥物球囊擴張導管，無法判定產品臨床受益大於風險。

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與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值。在選擇單組目標值設計時，需要首先確認是否可獲得公開發表的公認的目標值，或者是否有具有一定質量水平及相當數量病例的臨床研究數據支持科學構建目標值。

技術審評過程中，部分產品為了能夠采用單組目標值設計，通過限製適用範圍的方式以在形式上滿足“設置對照在客觀上不可行”的條件。限製後的適用範圍常常存在與臨床實際需求不符合，且部分限製條件在臨床上沒有明確界定等問題，因此通常存在用於構建目標值的臨床研究病例與試驗人群、不一致的情形。

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采用單組目標值設計，建議通過溝通交流途徑，與器審中心進行事先確認。按照《醫療器械臨床試驗設計指導原則》和本文所述條件，申報產品確需選擇單組目標值設計時，若無公開發布的指導原則、審評要點、共性問題解答、公開報告以及審評論壇等公開信息支持時，注冊申請人應充分利用創新醫療器械溝通交流、受理前溝通交流、審評前置溝通交流、用於罕見病防治的醫療器械受理前谘詢等多種溝通交流機製，準備充分的支持性資料（包括產品適用範圍、設計特征、臨床前證據、臨床試驗需要解決的問題、單組目標值設計的選擇理由、單組目標值的設定依據等），經與器審中心研究、討論並確認後再開展臨床試驗，避免後續因臨床試驗設計缺陷，導致延誤產品上市進程。