官方權威指南：臨床檢驗產品注冊33個常見問題解答

IVD 審批共性問題行業幹貨

前段時間我們給大家轉載了北京市藥監局彙總的有源產品、無源產品、醫療器械質量管理體係的常見問題及解答，本期文章我們繼續跟大家分享臨床檢驗產品的相關內容，共包括33條問答，相關企業記得收藏備用哦~

0 1

Q：定性檢測體外診斷試劑陽性判斷值研究，需要考慮哪些因素？

A：結合ROC曲線，考慮靈敏度、特異性等因素。

0 2

Q：擬申報注冊的性激素定量檢測試劑在不同人群（不同性別、不同年齡）有不同的參考區間，但是這屬於已知的生理變化產生的不同參考區間。針對以上情況，臨床評價時是否可以不進行分層統計？

A：如果該檢測試劑在不同人群中的臨床性能沒有差異，不需要分層統計。

0 3

Q：A公司擬申報的第二類體外診斷試劑委托B公司進行生產，在產品性能評估試驗階段，是否可以選擇不在受托方B公司的實驗室，在本公司的兩個實驗室進行？

A：可以，沒有強製性規定，提交的注冊資料根據實際情況編寫即可。

0 4

Q：某公司研發的幹化學分析儀與配套試劑計劃同時申報注冊，因該試劑項目沒有有證參考物質，準確度指標采用回收試驗的方法。請問儀器注冊檢驗時準確度指標檢測該公司用純品配製的樣本，計算相對偏差是否可以？

A：建議與試劑盒統一。

0 5

Q：擬申報的第二類體外診斷試劑屬於《免於臨床試驗體外診斷試劑目錄》的產品，適用樣本類型除血清、血漿、全血外，還有末梢全血（指尖血）。那針對末梢全血（指尖血）這一樣本類型是否需要進行臨床試驗？

A：根據《免於臨床試驗體外診斷試劑目錄》，預期用途為患者自測或新生兒檢測相關的產品，不屬於免於臨床試驗的產品範圍。如該產品無上述情況，可以免於臨床試驗。

0 6

Q：某公司研發中的第二類體外診斷試劑（方法學：熒光免疫層析法），免於進行臨床試驗，適用樣本類型為血清，血漿，全血。在性能研究中已經對血清-血漿、血清-全血樣本一致性進行研究，並證明血清、血漿、全血樣本的檢測結果具有可比性。臨床評價中，是否需要單獨評估全血樣本？選擇血清樣本做待評價試劑與對比試劑的比對研究是否可行？

A：（1）已確定全血與血清樣本有可比性，無需再單獨評估全血樣本；

（2）可行，根據《免於臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》（2021年第74號）：“如果待評價試劑包括幾種樣本類型，應進行樣本適用性研究。對於研究中顯示可比的樣本，可僅選擇一種樣本類型進行方法學比對研究。”

0 7

Q：擬申報產品是一個用於尿液檢測的筆型檢測卡，實際臨床檢驗時有兩種加樣方式（可以插尿杯，也可以淋尿）。該產品在做注冊檢驗和臨床評價時，是否可以隻采用一種加樣方式，還是兩種加樣方式都需要體現？

A：注冊檢驗可以隻做一種，臨床評價在檢驗方式不一致時需分別評價，或提供典型性聲明。

0 8

Q：《體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中糖化血紅蛋白分析用洗脫液屬於蛋白質檢測試劑，而《體外診斷試劑分類目錄》（2024年第58號）中已刪除了糖化洗脫液產品。在新版目錄實施之後，糖化血紅蛋白檢測試劑應如何進行注冊？

A：糖化血紅蛋白檢測係統包含儀器（糖化分析儀及配套層析柱）、試劑（溶血劑、洗脫液A、B）及校準品、質控品。試劑部分中，溶血劑為樣本處理用試劑，不參與糖化血紅蛋白的洗脫、分離過程；洗脫液A和洗脫液B離子濃度不同，二者需配合使用梯度混合得到不同離子濃度的溶液，以洗脫結合能力不同的血紅蛋白，從而得到相應的血紅蛋白色譜圖，計算出糖化血紅蛋白的百分比。

根據《體外診斷試劑分類目錄》及《關於實施〈體外診斷試劑分類目錄〉有關事項的通告》解讀，“四、醫療器械注冊備案管理有關政策-（六）其他-一是原已注冊或備案的產品未納入《分類目錄》的，注冊人/備案人應當按照醫療器械分類界定工作有關要求申請分類界定，並根據分類界定結果依照有關規定申請注冊或辦理備案。如糖化血紅蛋白洗脫液，該產品不能單獨實現臨床檢驗用途，且不是通用性樣本處理用試劑，因此應當與配合使用的其他試劑作為一個試劑盒注冊。又如富血小板血漿樣本提取試劑，其提取的富血小板血漿不用於體外診斷，而是用於軟骨、眼科、創傷等的治療，因此不屬於體外診斷試劑的範疇，未納入《分類目錄》。”

糖化血紅蛋白溶血劑為樣本處理用產品，編碼21017，可單獨備案，也可作為糖化血紅蛋白檢測試劑盒的組分；洗脫液A、洗脫液B不能單獨注冊/備案，應作為糖化血紅蛋白檢測試劑盒的組分，進行試劑盒的注冊申報。

0 9

Q：由於GB 4793.9-2013《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求》在2024年4月已經廢止，GB/T 42125.14-2023《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第14部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求》不適用於體外診斷設備，擬申報的一款體外診斷設備在進行注冊檢驗時，是否需要執行GB 4793.9-2013《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求》標準？應按照哪些標準進行電氣安全檢測？

A：不需要執行已作廢標準；臨床檢驗器械電氣安全應符合GB 4793.1-2007 《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第1部分：通用要求》、GB 4793.6-2008《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第6部分：實驗室用材料加熱設備的特殊要求》（如適用）、YY 0648-2008《測量、控製和實驗室用電氣設備的安全要求第2-101部分：體外診斷(IVD)醫用設備的專用要求》及其他適用的國家標準、行業標準。

Q：根據《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》中“2.國內已有同類產品批準上市的申報產品，可選擇自行建立參考區間，也可以選擇驗證該產品境外注冊試劑說明書中的參考區間（進口注冊適用），或其他國內已注冊產品參考區間，但應首選注冊申報中臨床試驗或臨床評價中方法學比對時，所選擇的對比試劑的參考區間進行驗證。如驗證通過，可直接采用經驗證的參考區間；如驗證不通過，應建立參考區間”，在進行定量試劑參考區間研究的方案製定時，是否可以選擇驗證國內已注冊同類產品（對照）的參考區間？

A：采用驗證的方法確定申報試劑參考區間時，需要滿足以下條件：第一，原始參考區間的研究應係統全麵，具有可信性，如已發布實施的臨床檢測參考區間標準等；第二，檢測係統需具有可比性；第三，參考區間研究的分析前因素需具有可比性，如參考個體的狀態，標本采集和處理程序等;第四，參考人群的適宜性。原始參考區間研究所采用的參考人群應在人群分布的地理位置、人口統計學特征等方麵與申報試劑預期適用人群相一致，或包含符合參考區間建立參考樣本數量要求的上述參考人群。如不能同時滿足上述條件，申請人需建立自己的參考區間。

Q：血清澱粉樣蛋白A、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、降鈣素原、D二聚體等熒光免疫層析試劑，技術要求中準確度這一指標，可否采用企業參考品代替有證參考物質進行檢測？

A：通常情況下準確度檢測方法為檢測有證參考物質、方法學比對及回收試驗，申請人需根據試劑的實際情況，選擇合適的試驗方法。如檢測項目有適用的行業標準，需符合標準規定。例：YY/T 1513-2017《 C反應蛋白測定試劑盒》中規定準確度可以使用有證參考物質或具有溯源性的企業參考品。

Q：擬申報產品體外診斷試劑在遞交注冊資料前，欲增加適用機型，是否可以在本次申報時和之前的資料同步遞交？

A：可以，提交注冊前，需完成試劑在新增加機型上的性能驗證。

1 3

Q：體外診斷試劑產品技術要求中質控品及校準品的性能指標是否需要考慮均一性？

A：對於單獨注冊的質控品或校準品、包含質控品和/或校準品且能報告具體量值的體外診斷試劑，技術要求中性能指標應至少包括質控品和/或校準品的均一性指標，其他指標可依據產品具體情況進行設置。

Q：如何選擇體外診斷試劑的參考區間確定的路徑？

A：根據《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》，確定體外診斷試劑的參考區間可通過參考區間的建立和驗證兩種方式完成。申請人或注冊人應根據申報產品的適用性選擇合適方式研究。所有申報產品均可采用建立的方式確定其參考區間。具體方法參照指導原則要求。

Q：定量檢測體外診斷試劑的精密度試驗設計，是否要對各影響因素進行單獨評估？

A：定量檢測體外診斷試劑的精密度受操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次(lot)、校準（校準品批次，校準周期）、運行（run）、時間、地點、環境條件等多種因素影響。一般情況下，無需對各個影響因素進行單獨評估，可采用平衡嵌套設計，將各相關因素整合在一起設計精密度試驗，獲得重複性、實驗室內精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度的分析結果。

Q：體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項下“需要但未提供的物品”注冊證號/備案號/貨號如何填寫？

A：體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項下“需要但未提供的物品”應列明檢測所需但未包含在本試劑盒中的試劑名稱。如該試劑已取得注冊證號/備案號，需注明“注冊證號/備案號及貨號”；如該試劑正處於注冊/備案階段，需注明“貨號及注冊證號：（留空）/備案號：（留空）”，並在完成注冊/備案後由注冊人自行添加具體文號。

Q：多個單一免臨床試驗體外診斷試劑組合為多項聯檢產品，能否免於進行臨床試驗？

A：首先，根據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》，對於聯檢項目中的被檢物質，應對特定適應症有協同診斷意義，否則不建議進行聯檢。其次，確認產品與免臨床目錄產品的一致性，待檢項目應與免臨床目錄檢測靶標、產品描述範圍一致且聯合檢測不擴大產品適用範圍，此種情況下多項聯檢產品可以免於進行臨床試驗。

1 8

Q：製備企業參考品是否需要使用臨床樣本？

A：企業參考品是產品設計開發和質量控製的重要工具之一。建議製備企業參考品時優先使用臨床樣本，對於非常罕見的樣本可以考慮使用替代樣本，如病原體培養物或細胞係等，具體應符合相關產品的指導原則。

Q：體外診斷試劑穩定性研究儲存條件有什麼要求？

A：體外診斷試劑穩定性是在製造商規定界限內保持其性能特性的能力。在進行試劑穩定性研究時，應充分考慮可能影響試劑性能或效果的變量，考慮環境因素的變化，包括最不利情形（the worst case）。研究過程中試劑應儲存在製造商規定的條件下，該條件根據測試用設備的能力或產品的預期儲存條件來設定，應能充分驗證最不利條件下的產品穩定性。研究結果應能證明申報產品在聲稱的儲存條件和時間內能夠滿足穩定性要求。建議申請人在研究資料和穩定性聲稱中明確儲存條件的具體範圍，如“2~8℃條件下保存”，不建議采用“冷藏”、“冷凍”、“室溫”等不確定字樣描述儲存溫度。

Q：體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中是否必須納入“穩定性”指標？

A：依據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家藥監局2022年第8號通告）“四、性能指標要求”中的舉例，“醫療器械貨架有效期”屬於“不建議在技術要求性能指標中規定的研究性及評價性內容”。此建議也適用於體外診斷試劑的產品技術要求，“穩定性”可不納入體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中。

Q：什麼是體外診斷試劑的檢測係統？

A：體外診斷試劑的檢測係統是指由樣本處理用產品、檢測試劑、校準品、質控品、檢測設備等構成的，可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。整個檢測係統經過充分的安全有效性評價並獲得批準。

體外診斷試劑在產品注冊過程中，可能未包含完成檢測的所有其他產品，此時需要將配套的產品在說明書中予以明確，確保檢測過程按照所有配套產品組成的檢測係統進行。例如，對於不包括提取試劑的核酸檢測試劑，在性能評估和臨床評價過程中，均需采用說明書聲稱的配套提取試劑。

Q：采用酶聯免疫法的試劑盒，反應模式是否可由“兩步法”變為“一步法”？

A：酶聯免疫檢驗方法根據反應模式分為“一步法”和“兩步法”。“一步法”是將待測樣本和酶標記抗體同時加入到反應孔中進行反應，“兩步法”則是先將樣本加入到反應孔中，待該步驟反應結束後再加入酶標記抗體。兩種方法的實驗步驟不同，前者縮短了反應時間，但可能導致產品性能降低。所以，不建議通過變更注冊將“兩步法”變為“一步法”。

Q：體外診斷試劑樣本穩定性研究用樣本應當重點考慮的因素是什麼？

A：應重點考慮樣本濃度的選擇，至少包含陰性樣本、弱陽性樣本和中/強陽性樣本，以考察不同濃度樣本的穩定性及對檢測是否產生影響。

Q：體外診斷試劑的分析性能評估中要求使用不同來源的樣本進行研究，如何理解“不同來源”？

A：為了考察體外診斷試劑的分析性能，通常要求選擇不同時間、不同地點、具有不同代表性（例如年齡、性別、人種、其他情況等）的適用人群樣本進行檢測能力的評價，即選擇“不同來源”的樣本進行評價。代表性樣本的選擇應根據該產品本身的特點和臨床預期用途等因素進行確定。

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Q：體外診斷試劑說明書【產品性能指標】中需要說明什麼內容？

A：體外診斷試劑說明書【產品性能指標】中需要說明產品的全部分析性能評估和臨床試驗結果。對免於進行臨床試驗的體外診斷試劑，需說明其臨床評價的結果。

Q：免於進行臨床試驗的體外診斷試劑是否需要完成注冊檢驗才可以開展臨床評價？

A：免於進行臨床試驗的體外診斷試劑無需在完成注冊檢驗之後再開始進行臨床評價，但產品必須完全定型後，方可開展臨床評價。

Q：由於不同場景的用戶對試劑盒的組份需求有差異，因此，根據用戶的場景選擇是否配備采便紙、檢測流程卡和生物安全袋，是否可以通過內部體係管理進行質量控製，做到兩種使用場景組裝區分，還是是否必須進行變更申請進行上述調整？

A：按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》第一百一十四條要求，主要組成成分中載明的獨立試劑組分可單獨銷售，根據此問題描述，原則上可進行內部質量體係管理控製。

Q：定性體外診斷試劑陽性判斷值變化時是否需要提交檢驗報告？

A：需要。定性檢測試劑陽性判斷值發生變化時可能導致樣本的檢測結果發生改變，無論產品技術要求中的性能指標及檢驗方法是否發生變化均應提交檢驗報告，可為委托檢驗報告或自檢報告。

Q：體外診斷試劑注冊變更時，什麼情況下需要提交產品檢驗報告？

A：體外診斷試劑注冊變更時，如涉及產品技術要求變化，如性能指標、檢驗方法、企業參考品、國家參考品變化，應提交針對產品技術要求變化部分的檢驗報告。可以為自檢報告或委托檢驗報告。一般情況下，產品技術要求不發生變化的，無需提交檢驗報告，但當產品發生反應體係、陽性判斷值等可能影響檢驗方法、結果判斷的實際變化時，應重新考慮檢驗用產品規格的代表性，必要時提交新的檢驗報告。

Q：已上市體外診斷設備僅變更生產地址，是否需要提交分析性能評估資料？

A：當申報產品同時滿足以下條件時，也可采用驗證原始參考區間的方法確定其參考區間：第一，原始參考區間的研究應係統全麵，具有可信性，如已發布實施的臨床檢測參考區間標準等；第二，檢測係統需具有可比性；第三，參考區間研究的分析前因素需具有可比性，如參考個體的狀態，標本采集和處理程序等；第四，參考人群具有適宜性，即原始參考區間研究所采用的參考人群應在人群分布的地理位置、人口統計學特征等方麵與申報試劑預期適用人群相一致，或包含符合參考區間建立參考樣本數量要求的上述參考人群。考慮到國內業界公認參考區間如衛生行業標準中明確的參考區間，其建立時均采用了廣泛適宜的參考人群、規範的分析前因素等，因此申報產品在選擇該參考區間進行驗證前，可不再考慮第三和第四條。

Q：體外診斷試劑增加適用機型的變更注冊中，如在新增機型上試劑或樣本的加樣量發生變化，是否需要提交臨床評價資料？

A：體外診斷試劑在組成成分、生產工藝和預期用途無變化的情況下，申請增加適用機型，如在新增機型上試劑和樣本加樣量均無變化或雖有變化，但最終反應體係中試劑、樣本加樣量比例不變時，一般無需提交相關的臨床評價資料；如在新增機型上最終反應體係的試劑、樣本的加樣量比例發生變化，則變更注冊時應針對此項變化內容同時提交相應的臨床評價資料。