更新了→整形美容用透明質酸鈉類注射填充劑注冊審查指導原則

11月12日，國家藥監局器審中心發布《整形美容用透明質酸鈉類注射填充劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》），並向社會公開征求意見。

意見反饋時間：2024年12月10日前
意見反饋郵箱：liuys@cmde.org.cn

據悉，該版本是2016年製定的《透明質酸鈉類麵部注射填充材料注冊技術審查指導原則》的修訂版。我們將《指導原則》第二部分注冊審查要點的“非臨床資料”轉載如下：

PART 0 1

風險管理資料

根據GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，對產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期的各個環節，從生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護、老化引起的危害等方麵進行風險分析，詳述所采取的風險控製措施。

對於添加其他有效成分的該類產品，應結合立題依據和相關研究資料，分析添加成分的風險和獲益。

PART 0 2

醫療器械安全和性能 基本原則清單

應按照《醫療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交《醫療器械安全和性能基本原則清單》，說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對於《醫療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。

PART 0 3

產品性能研究

3.1說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果、相關國家標準/行業標準，結合臨床需求製定性能指標接受標準。對於自建方法，宜提供相應的依據和/或方法學驗證資料。

3.2性能研究資料至少包括以下內容：

1）性能研究彙總列表，包括研究項目、接受標準、試驗方法簡述、參考技術文件、測試型號規格、測試樣品批號、樣品數量等。

2）各研究項目的接受標準及確定依據。

3）各研究項目的具體試驗方法。

4）典型型號規格及選擇依據，不同研究項目選擇的典型型號規格不同時，宜分別明確。

5）研究項目所用樣品數量及確定依據，每個研究項目宜分別明確樣品數量。若相關標準有具體的數量要求，執行相關規定。

6）研究結果及分析、研究結論。如為定量指標，宜采用數值表示結果，提供測試值總結。如因設備靈敏度/檢測限等限製無法得出測試值，應明確方法檢測限。

3.3對於整形美容用透明質酸鈉類注射填充劑，性能研究項目包括但不限於附件表1中所列項目。注冊申請人需根據具體產品特性，考慮增加其他適用的性能研究項目。對於附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。性能研究宜采用終產品，選擇典型型號規格。如受試驗條件等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。研究項目所用樣本數量宜適當，說明樣本數量的確定依據。適用時對驗證結果進行統計學分析。

3.4 對部分性能研究項目的說明

3.4.1提供產品原材料的選擇和終產品配方確定的過程及依據，包括用於潤滑的非交聯透明質酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，並提供相關研究資料，如分析各成分與產品性能特性的關聯性研究等。詳述各原材料在同類產品中的應用情況。對於首次應用於整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關毒理學數據分析、在相關醫療器械的臨床應用史等安全性評價資料。提供添加用於潤滑的非交聯透明質酸鈉含量的研究資料，評價不同非交聯透明質酸鈉含量與推擠力的關係。

3.4.2論述各成分（包括交聯劑等）的降解代謝機製及特性。提供產品體內降解周期的研究資料，包括產品完全降解的時間，以及產品植入後性能或功能維持的時間。提供產品及其降解產物在體內代謝情況的支持性資料，必要時開展研究。動物體內降解試驗中，產品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與實際臨床應用的情形相符，如無法完全相符需提供依據。

3.4.3 對於進行化學交聯的透明質酸鈉，提供凝膠達到膨脹平衡狀態的顯微鏡照片。

3.4.4 提供產品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方麵考慮），包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，提供確定依據及相關支持資料。

PART 0 4

產品技術要求

產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求進行編製。

4.1 產品型號規格及其劃分說明

明確產品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說明，型號規格的表述需在注冊申報資料中保持一致。

4.2 性能指標

產品性能指標可參考附件的表1製定，對於可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。注冊申請人需依據具體產品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說明理由並提供支持性資料。如產品有特定設計，注冊申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，適用時將其列入產品技術要求。注冊申請人需開發相關的檢測方法保證產品技術要求中的項目采用成品進行測試，若通過現有技術不能在成品上檢測該項目，則提供使用中間品或原材料開展該項目的研究資料，同時需要論證產品技術要求中其他替代項目支持了相關的功能性或安全性。

對於以醫療器械作用為主的藥械組合產品，除符合醫療器械的有關規定外，還需在產品技術要求中製訂藥物定量的技術指標及檢驗方法，並在研究資料中明確上述技術指標及檢驗方法的確定依據。

產品技術要求中需製定注射針等部件的性能項目。

產品技術要求中無需製定灌封填充劑前空注射器的性能項目，應針對裝有注射填充劑的注射器部件製定適用的性能項目。

4.3 檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。對於相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年代號或版本號。自建檢驗方法可以產品技術要求附錄形式提供。

4.4 附錄

建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示、產品各部件及初包裝的材料等基本信息，內容及形式可參考綜述資料部分。

PART 0 5

產品檢驗報告

提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。所檢驗型號規格需為能夠代表本注冊單元內所有型號規格的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產品對不具有代表性的部分性能進行補充性檢驗。

PART 0 6

生物學特性研究

6.1描述產品所用材料及與人體接觸性質，設計和生產過程中可能引入的汙染物和殘留物，設計和生產過程中可能產生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發物）、降解產物、加工殘留物，與醫療器械直接接觸的包裝材料等相關信息。

6.2描述申報產品的物理和/或化學信息並考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產生生物學風險，應當進行評價。

6.3提供生物學評價的策略、依據和方法。在風險管理過程進行生物學風險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪製基於風險管理的生物學評價流程圖。

6.4詳述已有數據和結果的評價情況。提供選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。該類產品屬於與組織持久接觸的植入性醫療器械，需參照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》進行生物學評價，注射填充劑需考慮的生物相容性風險評價終點包括但不限於：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性（提供對產品中預期植入人體的材料含材料性熱原的風險分析、控製資料及相關支持性資料，若無充分證據證明無材料性熱原，則宜考慮進行熱原試驗）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風險評價終點包括但不限於：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性。如果GB/T 16886係列標準進行了更新，需參照現行的標準版本考慮對生物學評價的影響。

涉及的各項生物學試驗宜采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，並提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據。

外購有醫療器械注冊證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型，可不再提供生物學試驗報告。

6.5提供完成生物學評價所需的其他數據。如：若醫療器械材料可能釋放顆粒進入患者和使用者體內，從而產生與顆粒尺寸和性質相關風險，應當提供相關生物學風險研究資料。

PART 0 7

生物安全性研究

明確透明質酸鈉製備工藝（動物組織提取法/微生物發酵法）。對於微生物發酵法製備的透明質酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關信息（包括發酵過程是否使用了動物源性材料），提供菌株相關的安全性資料，提供涉及產品免疫原性/免疫反應的風險分析及控製工藝的描述和驗證性資料。對於發酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質酸鈉，需按照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》提交相關資料。

對於含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險的產品，需提供相應生物安全性研究資料。

PART 0 8

滅菌/消毒工藝研究

產品需經最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，並提供研究資料。

提供產品對滅菌工藝耐受性的研究資料。

外購有醫療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交滅菌驗證資料。

若所采購注射器、注射針為EO滅菌，申請人需提供資料（如外購件上市證明文件、供應商檢測報告或入廠檢測報告等）證明注射器、注射針的EO殘留風險已得到控製。

PART 0 9

動物試驗研究

參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》確定是否需要進行動物試驗。

例如用於糾正鼻唇溝皺紋的該類產品，鑒於通過動物試驗無法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗數據支持該類產品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評價資料中設計相應的評價指標，例如產品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS），較術前的改善程度等療效評價指標。

對於經決策需開展動物試驗的，參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》設計並開展動物試驗，提供規範的相應研究目的的動物試驗研究資料，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。

PART 10

穩定性研究

注冊申請人需提供貨架有效期、運輸穩定性研究資料。

貨架有效期驗證資料可參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝係統性能測試兩個方麵，同時需關注內容物與包裝之間的相容性。對於不同包裝形式的產品需考慮分別提供驗證資料。需提交的驗證項目包括但不限於附件表1中所列項目。注冊申請人需根據具體產品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗證項目。對於附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。貨架有效期驗證研究宜采用終產品，選擇典型型號規格。如受試驗條件等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。驗證項目所用樣本數量宜適當，說明樣本數量的確定依據。適用時對驗證結果進行統計學分析。對於進行化學交聯的透明質酸鈉，產品有效期驗證資料中還需包括在不同儲存時間點的交聯程度、推擠力等數據。

外購有醫療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交貨架有效期驗證資料。申報產品的貨架有效期不宜超出注射針的剩餘貨架有效期。

PART 11

證明產品的安全性、有效性的其他研究資料

對於添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產品，明確各有效成分預期作用並提供科學依據，包括文獻資料、研究資料等，可考慮體外細胞試驗、動物藥效學試驗等適用的研究方法，建議與不含相關有效成分的產品進行對照研究；提交各有效成分劑量安全性的支持資料。

對於添加藥品成分的以醫療器械為主的該類產品，需按照《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》、《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》的要求提供相應資料。

如申報產品中使用的鹽酸利多卡因為境內批準上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發揮與藥物相同的作用，則至少需在申報資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評價資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據、藥物成分定性定量研究資料。

注：文中的“研究資料”是指設計依據（包括公認的理論支持及由其得出的推論）及試驗資料（研究成果的試驗驗證是否達到預期）。注意需考慮試驗樣品的代表性和試驗方法的可靠性。若以提供引用文獻的方式代替試驗資料，但需對文獻數據的可信度及引用文獻的適用性進行評價。

“質控資料”包括能夠保證生產出的產品可以達到設計要求的控製標準和/或規範操作，以及驗證報告。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

信息來源：國家藥監局器審中心

排版整理：金飛鷹藥械