CMDE發布《水凝膠敷料注冊審查指導原則》等12項指導原則

按照GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求，注冊申請人需對產品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產品注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。應提供產品風險分析、風險評價、風險控製、任何一個或多個剩餘風險的可接受性評定，以及與產品受益相比，綜合評價水凝膠敷料風險可接受的文件，並說明對於每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

製定該文件時，應充分考慮水凝膠敷料產品的結構組成、臨床使用方式等因素。常見風險因素包括但不限於：原材料的生物學和化學危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）、生產加工過程可能產生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產環境潔淨度）、產品使用風險因素（如未按照產品說明書使用、傷口部位留存時間過長）、滅菌過程可能產生的危害（如滅菌方式對產品不適宜、滅菌不完全）、產品包裝可能產生的危害（如包裝破損、標識不清）等。

產品技術要求的製定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的性能指標與檢驗方法。對宣稱的所有與產品安全有效性相關、可以客觀判斷的技術參數和功能，以及特殊設計、性能和結構，應在產品技術要求中予以規定。產品技術要求中的性能指標應不低於相關的國家標準和行業標準。產品技術要求中的檢驗方法均應為已驗證的方法。對於相關國家標準、行業標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。

2.1 產品型號規格及劃分說明

產品技術要求中應明確產品型號規格並闡明各型號規格之間的區別和劃分依據，提供產品結構及示意圖。

2.2 產品的基本信息

描述產品一般信息：明確產品各組成成分及其百分含量，與人體直接或間接接觸的組件，應寫明其原材料牌號或者符合的國家/行業標準。描述產品滅菌方法、有效期等信息。

2.3 性能要求及試驗方法

常見的通用技術指標包括以下項目：

2.3.1 物理性能和使用性能（如不適用請說明）

外觀、裝量、含水量、彌散/可溶性、黏度、折光率、液體親和力、尺寸（包括厚度）、水蒸氣透過率、阻菌性、阻水性、持粘性、剝離強度等。

2.3.2 化學性能

重金屬含量、酸堿度、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

2.3.3 其他

無菌、細菌內毒素。

注冊申請人應提供產品檢驗報告，其可以是醫療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

若申報的產品包括多個型號，注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產品應是本注冊單元內能夠代表其他申報型號安全性和有效性的典型產品。如被檢型號產品無法覆蓋本注冊單元，應同時選擇其他型號產品進行差異性檢驗。

根據申報產品適用範圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。

應當從技術層麵論述申報產品的設計、技術特征、性能指標及製定依據、生物相容性評價研究、滅菌工藝研究等，內容至少應包含但不限於以下方麵：

4.1 設計特征

應列明產品各組件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑。明確全部原材料的名稱、分子量及分布、可能存在的單體、催化劑、添加劑等。明確全部成分含量、預期發揮的作用。提供水凝膠分子結構的示意圖。

如存在水凝膠聚合網絡形成過程，明確化學反應式，明確主反應和副反應。提交全部原材料信息，說明交聯劑、溶劑、加工助劑等成分添加量，去除工藝、殘留量控製等信息。

4.2 產品性能研究

注冊申請人應提供產品性能研究資料。包括有效性、安全性指標以及與質量控製相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。

產品的使用性能應進行研究和驗證，其結果應能證明符合臨床使用要求。常見性能研究指標可參考技術要求中性能指標要求。

對以下性能研究中的關注點予以說明：

4.2.1 水凝膠敷料的含水量

水凝膠材料是親水的，在水中不溶解、隻溶脹的一類材料，一般來說含水量較高。建議結合產品自身特性和臨床使用特點，開展含水量研究，建議考慮溫度、濕度、外界壓力等因素的影響。此外，建議提供敷料的單位麵積產品重量、厚度、密度等技術指標。

必要時評估水凝膠敷料的溶脹速率，即含水量隨時間的變化。除溶脹速率外，宜確定溶脹平衡的程度，通常用平衡體積溶脹比或平衡重量溶脹比來表述。

4.2.2 液體親和力

水凝膠敷料的液體親和力是指從模擬創麵吸收液體或向模擬創麵交付液體的能力。液體親和性可以吸收或交付的百分率表示。

檢測方法可以參考標準YY/T 0471.1 《接觸性創麵敷料試驗方法 第1部分 液體吸收性》，也可結合申報產品特點自行製定。

4.2.3 敷料的彌散/可溶性

彌散/可溶性是無定形水凝膠創麵敷料在吸收滲液時的物理特性。按照產品特性和預期適用的傷口類型，選擇合適的試驗液，如由氯化鈉和氯化鈣組成的溶液，溶液的離子含量相當於人體血清或創麵滲出液。如果樣品在試驗溶液中溶解，則表明可溶；如果有兩種不同的相存在或彌散不均，然後又形成兩個不同的層麵，則表明可彌散；如果樣品保持其結構，則表明不可彌散。

4.2.4與其他敷料聯合使用

若申報產品需要與次級敷料聯合使用，應明確次級敷料的要求（包括尺寸、種類等），例如不應與有吸收滲液能力的次級敷料聯合使用，避免吸收水凝膠向傷口提供的水分。建議選擇典型次級敷料產品開展研究，提供聯合使用研究資料。

4.2.5 臨床前動物試驗

對於適用範圍、宣稱功效、作用機理、材料工藝等與已上市產品存在較大差異的，如產品宣稱促進傷口愈合或其他特殊功能等。在開展人體臨床評價前有必要進行動物試驗初步確認其安全有效性的產品，應提交動物試驗資料。

參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》設計並開展動物試驗，提供規範的動物試驗研究資料。建議申請人建立與擬申報產品預期用途相對應的動物模型。

4.2.6 特殊設計、功能和結構

如果產品具有特殊設計、性能和結構，針對特殊之處提供對應研究和驗證資料。若有不符合國家/行業標準的情形，應說明原因，提交特殊設計的科學性和合理性驗證資料。

原材料特性是產品最終質量控製的重要因素。應說明原材料的選擇依據，列明生產過程中所需全部材料（包括添加劑、催化劑及相應加工助劑）的化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

注冊申請人應提供產品全部原材料符合相應標準的質量控製資料，對於首次用於醫療器械方麵的新材料，應提供該材料適合用於人體的預期使用部位的相關研究資料。

生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據、項目和方法；產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對於現有數據或試驗結果的評價。

建議參考GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，結合產品的預期用途、與人體接觸方式、接觸時間等，提供生物學評價文件。對於水凝膠敷料產品，應考慮其潛在的與人體的累積接觸時間。

生物學風險評定過程中需要評價的終點包括但不限於：物理化學信息、細胞毒性、致敏反應、皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性、慢性全身毒性和致癌性。

7.1應明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據，並附產品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時提供選用的滅菌方法可以使產品達到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告，產品的無菌保證水平（SAL）應不低於10-6。如采用其它無菌保障水平，應進行科學的驗證。

7.2 殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，並提供研究資料。

8.1 貨架有效期

醫療器械貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類，產品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》。

加速穩定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681係列標準，在進行加速穩定性試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機製應與宣稱的運輸儲存條件下真實發生的產品老化的機製相匹配。對於在加速穩定性試驗研究中可能導致產品變性而不適於選擇加速老化試驗方法的，應以實時穩定性試驗進行測定和驗證。實時穩定性試驗中，注冊申請人應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。

8.2 包裝及包裝完整性

產品初包裝采用的材料應能保證產品在滅菌、貯存和運輸過程中對產品性能和安全性不產生不利影響；應提供初包裝材料的來源、質量控製標準及驗證數據的資料。

提交在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。申請人應提交產品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料，產品包裝驗證可依據有關國內外標準（如GB/T 19633係列標準等）進行，提交產品的包裝驗證報告。

結合申報產品的特點，提交證明產品安全性、有效性的其他研究資料。