超全彙總丨醫療器械生物學評價常見共性問題

“器械總體生物學評價應考慮的方麵：最終產品的物理特性，包括但不限於：多孔性、顆粒大小、形狀和表麵形態。”——GB/T 16886.1中生物學評價基本原則之一。物理特性發生任何變更，應針對生物相容性是否發生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表麵由光麵變為磨砂麵或毛麵等，可能對植入後局部組織學反應造成影響。

無可觀察到不良反應水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應水平劑量（LOAEL）數據應源於與所研究終點相關的研究。

例如，源於全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用於豁免進行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評價無關（如果在選擇用於確立NOAEL或LOAEL的研究中來對這些終點進行評價）。

聚合物供應商發生改變往往需要重新評價。例如，如果新的樹脂供應商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂製造的器械相比，製造出的最終器械可能產生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。

醫療器械所用材料已有的生物相容性的文獻數據可能不足以支持由該材料製造的器械的生物相容性，其原因是製造和加工工藝可能會影響體內器械的最終化學狀態。

對於包括不同接觸時間組件的器械，應對各組件分別進行生物相容性試驗。例如，血管內支架係統的支架為持久植入物，而配套的輸送係統為部分接觸器械短暫與人體接觸，應分別進行生物相容性試驗。

對於含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即之前未用於具有相同類型和接觸時間的器械），必須分別對新材料組件進行試驗以進一步了解該組件的潛在毒性。例如，對於包含新球囊材料的導管輸送係統，必須分別對輸送係統和球囊進行試驗，以確保對每種材料充分進行評價。

生物學評價不僅應評價器械中所使用的材料，也應評價因材料合成工藝、器械生產工藝（同時考慮生產過程所使用的輔助製造工具）、器械降解過程等所引入或產生的任何可萃取的殘留物。

牙科手機、噴槍等口腔設備，臨床使用過程中機頭、噴頭等在口內操作，可能與口腔內生理組織接觸，應進行生物相容性評價。申請人應描述與口腔內組織接觸部分的材料，以及在使用過程中接觸的性質和時間。參照《關於印發醫療器械生物學評價和審評指南的通知》（國食藥監械[2007]345號），若企業提交了沒有發生附件1第四條第（一）款所規定的重新評價情況的聲明，可不重新開展生物學評價。否則，應按照國食藥監械[2007]345號、GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》或者YY/T 0268《牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》的要求進行生物相容性評價。

生物學評價應考慮產品製造所用材料、預期的添加劑、工藝汙染物和殘留物、可濾瀝物質、降解產物、最終產品的物理特性、各個組件及他們在最終產品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素。因此，產品的生物相容性試驗原則上應采用終產品進行，或采用取自最終產品上有代表性的樣品。

如采用終產品進行試驗不可行，可考慮采用與終產品以相同的工藝過程製得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。

另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。

對於試驗中出現統計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義並提供理由、分析判斷相關差異與受試產品的關係，而非僅簡單列出具有統計學差異的項目。

另外，對於通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。

參照GB/T 16886係列標準的規定，開展生物學試驗時，所選擇浸提介質應與最終產品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學特性、可溶出物質或殘留物。

對於細胞毒性試驗，由於含血清培養基是支持試驗體係中細胞生長的必需介質，且具有浸提極性和非極性兩種物質的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質，此種情況下可僅選用含血清培養基一種浸提介質。對於致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質；對於遺傳毒性試驗，根據GB/T 16886.3標準規定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合於醫療器械性質和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗係統相容。

國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。若滿足相關技術要求（如GB/T 16886、ISO 10993係列標準），則可以作為支持醫療器械生物學評價的生物學試驗資料提交。

體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產品的作用對象是配子、合子及不同發育階段的胚胎細胞，除常規生物學評價外，還應參照YY/T 1434-2016進行體外鼠胚試驗。

熱原泛指能引起機體發熱的物質，熱原包含了材料致熱及細菌內毒素致熱兩方麵信息，屬於生物學評價項目。細菌內毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶後，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源於生產中引入的生物汙染，不屬於生物學評價項目。一般來說，細菌內毒素是熱原，但熱原不全是細菌內毒素。

軟性角膜接觸鏡產品初包裝材料中的遊離物質有被溶液萃取的風險，可能影響接觸鏡的性能和安全性，因此在選擇或變更初包裝材料時應注意：

1）對初包裝材料的性能進行驗證，包括理化性能，推薦進行生物學評價；2）滅菌適用性及滅菌驗證；3）按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光學 接觸鏡 第8部分：有效期的確定》進行穩定性試驗，建議包含鏡片性能、包裝完整性，無菌性能等，推薦進行保存液性能研究；4）運輸穩定性驗證；5）如含有兩個及以上包裝，應分別對終產品進行全性能檢測及生物學評價；6）如采用從未在同類產品中應用的初包裝材料，在穩定性實驗中，推薦考慮對可能含有瀝濾物的溶液進行充分的評價和驗證，包括但不限於生物學評價。