醫療器械產品如何開展生物相容性評價？

1）整體評價路徑

此種評價路徑不需要選擇評價終點，因為是對器械進行整體生物學風險的評估，但前提是所評價的終產品存在可比器械。可比器械為已在境內上市的器械或生物相容性評價證據鏈完整的器械，一般為本企業器械才具有可比性。可比器械如果與待評價器械在任何可能與生物學風險相關的方麵（如材料配方和來源、生產工藝和滅菌工藝、物理狀態、表麵結構、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產品生物學風險等同的結論。

若有任何細微差別，可針對差別進行相關的對比分析並補充評價，以支持相關差異帶來的額外生物學風險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據其接觸途徑等，必要時開展適度的化學表征對其進行對比分析，證明是否產生額外的生物學風險。若可比器械為已在境內上市的醫療器械，則生物相容性評價完成；若可比器械未在境內上市，則需針對各個評價終點確認可比器械的生物相容性評價證據鏈是否完整，不完整的補充進行生物相容性評價。

2）終點評價路徑

如果所評價的終產品不存在可比器械，則需要步入終點評價路徑，即針對各個評價終點進行評價。一般可參照GB/T 16886.1（ISO 10993-1）中的評價終點矩陣圖，根據終產品與人體接觸的途徑和時間確定需要評價的終點，如細胞毒性等。一些器械有對應的國家標準或行業標準，可參考相關標準進行選擇。終點確定後，不同的終點可以選擇不同的評價方式。一般有下列三種評價方式可供選擇：

A.材料表征-毒理學評價

材料表征-毒理學評價即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進行毒理學評價。此種方式一般適用於評價係統性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征-毒理學評價的方式作為補充，但這種方式一般不用於評價細胞毒性、致敏、植入後局部反應、血液相容性等終點。毒理學閾值（TTC）評價方法也屬於此種方式。

此種方式除了用於部分終點的評價，還用於醫療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價，如有機溶劑、交聯劑殘留量，也可用於評估當器械的原材料或加工助劑的來源或技術條件、產品某種次要成分、生產工藝或滅菌參數、初包裝材料等發生改變時是否引入新的生物學風險，以及新的生物學風險是否可以接受。

B.標準化的生物學試驗

標準化的生物學試驗采用終產品或有代表性的樣品作為試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進行試驗。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯係，在標準的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全係數，如在材料不發生變化的情況下選擇提取能力更強的浸提介質、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長的浸提時間等，但有時兩種浸提條件之間相比並不存在絕對的嚴苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全係數之間的平衡。

對於多次使用的器械還需要考慮生物學反應的積累效應。需要確認生物學試驗的樣品能夠代表最差狀態，如貨架儲存時間的考慮。對於觀察局部反應的試驗如植入試驗、刺激試驗等，樣品製備時還需要考慮表麵結構的影響。為便於結果的分析，生物學試驗還需考慮是否設置對照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對於藥械組合產品，生物學試驗結果可能會受到幹擾，需要考慮是否將終產品和不含藥部分分別進行評價。當然，試驗的質量控製也是非常重要的方麵。

C.動物研究/臨床數據

一般所說的動物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動物試驗，主要用於醫療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。雖然其並不能充分識別生物學風險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物相容性評價的作用。

例如，當血栓形成試驗中出現血栓評級較高的情況，可結合動物研究中的血栓形成數據對結果的可接受性進行綜合評價。還有對於帶有藥物塗層的球囊擴張導管評價藥物的亞慢性毒性時也可結合動物研究中的數據進行觀察。但是，如果用動物研究方式代替部分生物學試驗來評價醫療器械的生物相容性，則需考慮動物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）係列標準對於相應生物學試驗的觀察指標、觀察時間點、動物數量、樣品數量等具體要求。

臨床數據雖然是最接近醫療器械真實應用安全性、有效性的數據，但由於其觀測方式的局限性以及其他幹擾因素等條件所限，對於生物學風險的識別可能並不敏感，因此臨床數據一般不能直接用於生物相容性評價，但可作為產品生物相容性評價的有益補充，例如，對於某些生物學試驗結果的臨床可接受性評估具有重要參考意義。

以上三種評價方式可以互相補充，對生物相容性評價提供完整證據鏈。如果評價數據為文獻或曆史數據，需要考慮適用性和數據質量等問題。

以上兩條評價路徑也可結合起來，如部分終點采用可比器械數據，部分終點采用待評價器械數據。

生物相容性評價的結果並不能單獨依據生物學試驗的數據討論是否可以接受。醫療器械的生物相容性是否可接受是基於對終產品的受益和風險進行綜合分析進而判斷的，因此需結合醫療器械的各項非臨床和臨床研究數據以及其相關產品的臨床應用信息。需要注意的是，並不是所有的生物學反應都是不良的，或是不期望的，有些反應是材料或其降解產物，結合特定的物理作用（如生物力學作用）來激發宿主做出的適當應答。

持續進行的生物相容性評價

由於醫療器械的生物相容性評價貫穿於產品全生命周期，因此在產品上市後，仍然需持續關注其生物相容性。例如產品在運輸、儲存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變。例如對於持久植入的器械，其遠期的生物相容性信息如何在上市後評價中收集。例如原材料和加工助劑的來源和技術條件、產品配方、生產工藝、初包裝、滅菌、適用範圍等的變化是否引入新的生物學風險，如果引入則需補充進行生物相容性評價。