收藏！體外診斷相關共性問題答疑彙總

Q：體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中是否必須納入“穩定性”指標？

A：依據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家藥監局2022年第8號通告）“四、性能指標要求”中的舉例，“醫療器械貨架有效期”屬於“不建議在技術要求性能指標中規定的研究性及評價性內容”。此建議也適用於體外診斷試劑的產品技術要求，“穩定性”可不納入體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中。

Q：體外診斷試劑臨床試驗數據庫的遞交應注意哪些問題？

A：按照申報資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進行臨床評價的體外診斷試劑均應提交臨床試驗數據庫。申請人應嚴格按照《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交注冊審查指導原則》的要求正確遞交臨床試驗數據庫。臨床試驗數據庫應包括原始數據庫、分析數據庫、說明性文件、程序代碼（如有）。

原始數據庫指臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數據庫指便於統計分析使用原始數據集形成的數據庫，應包括用於統計分析的相應的病例及樣本信息。說明性文件至少應包括數據說明文件以及統計分析說明文件。如數據庫的管理或統計分析中使用程序代碼的，應提供程序代碼。

Q：體外診斷試劑臨床試驗設計中受試者入組排除標準應如何製定？

A：體外診斷試劑臨床試驗中應根據產品預期用途中的適用人群和適應證設定合理的受試者入組和排除標準。應當注意：臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群）和適應證，如具有某種症狀、體征、生理、病理狀態或某種流行病學背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產品的真實情況。

例如，用於某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗中不應隨意入組大量無症狀健康受試者，不當的入組標準可能導致產品臨床靈敏度與特異性評價偏離產品的真實性能。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中是否可以進行陽性判斷值/參考區間的調整？

A：體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區間應在臨床試驗前完成建立和驗證工作，在臨床試驗中應根據已經經過充分驗證的陽性判斷值/參考區間進行檢測結果的判讀。如果臨床試驗中依據臨床參考標準認為試驗體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區間的設定不合理且需要調整，調整後數據無法作為確認產品臨床性能的臨床研究數據，可作為陽性判斷值/參考區間研究數據，調整後應重新入組臨床病例進行臨床試驗。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對產品說明書的關注點有哪些？

A：體外診斷試劑臨床試驗設計和執行過程中，應特別關注臨床試驗過程中的操作細節與相關產品說明書的一致性，無論是試驗體外診斷試劑還是對比試劑、複核試劑，臨床試驗中應特別關注的說明書內容包括預期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機型、試驗方法、結果判讀標準、局限性等。臨床試驗設計過程中應根據相關說明書規定，製定詳細的標準操作規程，確保臨床試驗執行過程中嚴格按照說明書要求操作，臨床試驗檢測過程及結果應能支持擬申報產品說明書的聲稱內容。

Q：體外診斷試劑包裝規格的變更申請，需要提交什麼資料？

A：體外診斷試劑包裝規格發生變化，應詳細描述變更前後包裝規格的差異，根據具體差異，識別所有相關的潛在風險，並針對這些風險因素進行分析和驗證。例如：變更前後包裝規格的反應形式（如毒品類檢測產品）、反應膜條大小（如PCR擴增雜交法產品）存在差異，應提交變更後包裝規格的分析性能評估資料；變更前後包裝規格的裝量或容器發生顯著變化，導致其蒸發、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩定性及校準頻率等是否發生變化。

Q：定性檢測試劑幹擾試驗結果是否可僅采用陰陽性表示？

A：幹擾試驗一般采用配對比對的方式，比較含有高濃度幹擾物質的樣本與不含或含正常濃度幹擾物質樣本（對照）檢測結果的差異。對於結果無量值數據的定性檢測試劑，幹擾試驗結果可僅采用陰陽性表示，但是應注意研究用樣本需包含弱陽性水平；對基於量值數據（如OD值、Ct值或計數結果等）進行閾值判斷的定性檢測試劑，建議對量值數據進行差異分析，而不是僅采用陰陽性表示幹擾試驗的結果。

Q：企業需否對新冠病毒核酸檢測試劑進行變異株影響評價？

A：為滿足疫情防控的需要，對於所有新冠病毒核酸檢測試劑，無論是上市前還是上市後，企業均應持續關注病毒變異情況，並主動進行新冠病毒變異株檢出能力的評價。如果產品處於上市前階段，將評價結果隨注冊資料一並提交。如果產品已經上市，企業需要配合新冠病毒變異株檢出能力評價工作組，定期提交評價資料。

Q：什麼是體外診斷試劑的檢測係統？

A：體外診斷試劑的檢測係統是指由樣本處理用產品、檢測試劑、校準品、質控品、檢測設備等構成的，可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。整個檢測係統經過充分的安全有效性評價並獲得批準。

體外診斷試劑在產品注冊過程中，可能未包含完成檢測的所有其他產品，此時需要將配套的產品在說明書中予以明確，確保檢測過程按照所有配套產品組成的檢測係統進行。例如，對於不包括提取試劑的核酸檢測試劑，在性能評估和臨床評價過程中，均需采用說明書聲稱的配套提取試劑。

Q：腫瘤標誌物相關試劑的管理類別進行了哪些調整？

A：國家藥監局於2020年10月發布了關於調整《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》部分內容的公告（2020年 第112號），對部分用於治療監測的腫瘤標誌物相關試劑管理類別調整為第Ⅱ類，《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中用於輔助診斷用途的腫瘤標誌物相關試劑，未進行類別調整，繼續按照第Ⅲ類管理。

Q：細胞毒性評價中定量評價和定性評價的選擇原則是什麼？

A：細胞毒性的定量評價可以客觀地對細胞數量、蛋白總量、酶的釋放、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測定的參數進行定量測定，不易受到試驗者主觀因素的影響，具有相對高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國內普遍應用的方法。相對而言，細胞毒性的定性評價具有更多的評價者主觀性，更適合篩選用途。

Q：PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究中，評價用的試劑是否必須為已上市試劑？

A：PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究，其目的是為了評價設備和試劑整個檢測係統在代表性臨床項目上的分析性能，評價用的配套試劑應為成熟可靠的試劑。一般應當采用已上市試劑進行研究。如確無已上市試劑，可以采用未上市但已定型的試劑進行研究。