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5月31日，國家藥監局器審中心發布《體外診斷試劑變更注冊審查指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》），並向社會公開征求意見。
意見反饋時間：2023年6月30日前
意見反饋郵箱：baowen@cmde.org.cn /chengxi@cmde.org.cn
為方便大家迅速掌握重點，我們將部分重點內容摘錄如下：
本指導原則適用於體外診斷試劑的變更注冊，即醫療器械注冊證及產品技術要求、產品說明書載明的內容發生變化的情況。本指導原則涵蓋的變更情況包括體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說明中綜述資料部分產品變更情況描述的12種情況。
體外診斷試劑發生變化均應通過質量管理體係進行控製，如涉及醫療器械注冊證及其附件載明的內容發生變化，需進行變更備案或變更注冊（圖1）。
注冊人名稱和住所、代理人和代理人住所變化，境內體外診斷試劑生產地址變化並已辦理相應的生產許可，屬於需要變更備案的事項。
變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據具體變更內容進行風險分析和技術評價。綜合風險/受益分析，確定產品是否適宜進行變更。
1.產品名稱文字性變化。
2.不影響性能或穩定性的包裝規格變化：產品組成的最小包裝不變，僅包裝數量發生變化。
3.說明書中增加警示信息。
4.刪除適用機型。
5.進口體外診斷試劑生產地址的文字變化。
6.其他不影響產品性能的變化。
大部分的變更屬於有潛在風險的情形，即產品發生的變化有導致新風險或改變現有風險的可能性。需要進行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風險，或者雖然提高了部分風險，但是剩餘風險可接受，同時顯著提高受益，這種情況下建議進行變更注冊。如果產品變化導致風險增加，且未顯著提高受益，例如產品性能指標降低等，則不建議變更。
非臨床的試驗研究主要包括主要原材料研究，生產工藝研究，反應體係研究、檢驗報告，分析性能研究，穩定性研究，陽性判斷值或參考區間研究等。
臨床評價方式主要包括臨床試驗和免於進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。根據變更可能導致的潛在風險，選擇需要進行的非臨床研究和/或臨床評價。
包裝規格變化時，需要根據變更前後包裝規格的具體差異，識別潛在風險，並針對這些風險因素進行驗證。例如變更前後包裝規格的包裝形式（如PCR檢測產品大包裝和單管單人份包裝）、反應形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異，應進行變更後包裝規格的分析性能研究。包裝形式、裝量或容器等發生變化，導致其蒸發、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩定性等是否發生變化，進行對應的穩定性研究。
產品儲存條件及有效期變化需要進行穩定性研究。
增加適用機型，需要采用新增機型進行性能研究。可按照性能建立的方式進行研究，亦可在比較新增機型與變更前機型工作原理、檢測方法、反應條件控製、信號處理等方麵一致的前提下，基於風險分析對已批準產品的性能指標進行合理驗證。由於不同機型的操作一般存在差異，所以無論進行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機型進行室內精密度研究。新增機型的所有性能研究結果一般應不低於變更前機型。
進行機載穩定性研究。
在性能研究過程中，還應關注采用變更前後機型檢測獲得的量值/信號值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值是否發生變化。
陽性判斷值變化，一般需要進行陽性判斷值研究，並進行臨床評價；參考區間變化，應進行參考區間的建立或驗證。
對於產品技術要求附錄中載明的原材料變化，未實質構成新產品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應體係的原材料及內標變化等，需要對變化後的原材料進行研究，確保原材料質量標準不降低。產品的生產工藝、反應體係、分析性能、陽性判斷值或參考區間、穩定性、臨床性能等可能會受到原材料變化的影響，需要在風險分析的基礎上，針對原材料的固定搭配組合重新進行研究。提交前述研究資料，主要原材料研究資料，產品技術要求及檢驗報告。
第三類體外診斷試劑產品技術要求中載明的生產工藝內容發生變化，需要進行生產工藝研究，確認變更後生產工藝的合理性，並進行非臨床研究，必要時進行臨床評價。
反應體係包括樣本的製備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法、結果判讀方式等。對於產品說明書中載明的反應體係發生變化的情形，需要對變化後的反應體係進行研究，確認變更後反應體係的合理性，並進行分析性能研究。對比變更前後產品性能和量值/信號值的差異，考慮陽性判斷值是否發生變化。反應體係如樣本用量、試劑用量、反應條件等要素的顯著變化，還需進行臨床評價。
如產品組成發生變化，還需考慮進行穩定性研究。
進口體外診斷試劑生產地址發生變化，需要使用在新的生產地址生產的試劑進行分析性能研究。
可比樣本，一般指性能指標相同、陽性判斷值或參考區間相同、預期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應視為不可比樣本。
可比性樣本：對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統計學意義數量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。
不可比樣本：對於不具有可比性的樣本類型，應對每種樣本類型分別進行分析性能評估、陽性判斷值或參考區間研究、臨床評價。
增加的樣本類型，還需對新增的樣本類型進行穩定性研究。
適用人群變化，臨床適應證發生變化，原則上需要進行臨床評價，如涉及產品分析性能、陽性判斷值或參考區間、企業參考品等變化的需進行相應研究。
產品技術要求、說明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據具體變化內容，進行判斷。如技術要求中的性能指標或檢驗方法發生變化，需提交檢驗報告。
對於涉及產品臨床性能的變化，包括非臨床研究結果顯示影響臨床性能的變化，均需要進行臨床評價。
對於參與核心反應體係的抗原、抗體來源改變或引物、探針核酸序列改變等情形，產品的核心反應將發生變化，實質上構成了新產品，需要對變化後的產品重新進行驗證、確認，並按照產品注冊進行辦理。
產品的核心技術原理等發生實質性改變，或者發生其他重大改變、對產品安全有效性產生重大影響，實質上構成新的產品的，不適用變更注冊，應當按照產品注冊進行辦理。
信息來源：國家藥監局器審中心
排版整理：金飛鷹藥械
醫療器械注冊谘詢認準金飛鷹
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