√收藏！第二類體外診斷試劑注冊申報常見發補問題

近日，“上海器審”對2022年上海市第二類醫療器械體外診斷試劑產品注冊（包括首次注冊、變更注冊及延續注冊）技術發補的常見問題進行分析總結，其中首次注冊中分析性能研究是發補率最高的一項，其次是產品技術要求和綜述資料。我們將其轉載如下，以供相關企業參考：

01-產品綜述

產品綜述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括產品組成、原材料的來源及製備方法、主要生產工藝、檢驗方法等方麵。如：反應模式中未明確清洗次數、孵育時間等具體參數，未明確膠乳及緩衝液的具體信息，未提供原材料質量標準，生產工藝流程圖不完整等；申報材料與前後不一致、前後矛盾。如綜述部分描述的溯源鏈與申報資料中實際使用的溯源鏈不一致；描述不同包裝規格之間的差異中，未說明不同規格型號試劑的適用機型；含人源性材料的組分，未提供對有關傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體的檢測並予以說明。

02-包裝描述

部分產品包裝描述不清晰，或未提供包裝的形狀和材料信息。

03-研發曆程

部分產品存在已獲證同類產品，但企業未提供申報產品與已獲證產品的異同。

04-與同類和/或前代產品的比較

在比較申報產品與同類產品和/或前代產品的材料中，部分企業比對項目不夠全麵，在技術原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方麵有所遺漏。

05-預期用途

預期用途不符合產品類別、分析物測值與臨床適應症關係論證不充分、未提供臨床適應症支持文獻等。

06-申報產品上市曆史

部分產品在其他國家或地區已上市批準，但企業未提供上市曆史相關信息。

07-其他需說明的內容

企業未提供檢測係統的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質控品、校準品、獨立軟件等基本信息等。對於已獲得批準的檢測係統的其他組成部分，部分企業未能提供注冊證編號和國家藥監局官方網站公布的注冊證信息。對於暫未獲證已定型的儀器，企業未能提供儀器已定型的證據。

01-產品技術要求常見問題

產品技術要求主要問題為未按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求進行編寫。具體表現在：性能指標的製定缺乏評估依據，或遠低於行業標準；性能指標的檢驗方法缺乏科學依據或提供信息不全，如空白樣品信息、檢測用樣品濃度未規定；部分性能的檢驗方法與研究資料所采用的方法不一致；產品規格劃分不規範。

02-產品檢驗報告常見問題

注冊檢驗報告中的技術要求與產品技術要求中的指標或檢測方法發生實質性變化；有國家標準品發布的，未使用國家標準品作為參考物質進行正確度評估。

03-分析性能研究常見問題

產品性能研究是體外診斷試劑產品研發階段的核心內容。充分、合理地對分析性能進行評估是產品有效性的基礎，因此應予以重點關注。分析性能研究主要涉及的問題主要有：1）評估方法的科學性存在問題。如：準確度評估中采用相對偏差法評估準確度指標時，未采用具有互換性的有證參考物質，公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本作為參考物質。又如，校準品不確定度未考慮特定不確定度分量（如穩定性），幹擾和交叉反應所測試的物質不全麵等。2）采用的試劑、樣本信息不充分。如樣本信息、稀釋液信息、配置方法等未進行說明，未提供配套使用的校準品、質控品信息等。3）評估項目不完整。較常見的遺漏項目為中間精密度、再現性的評估，檢出限、定量限的評估，以及基質效應的研究。4）性能指標設定不合理。如精密度指標低於行業標準、線性偏差過大且無法說明設定理由等。5）計算過程和統計方法有錯誤、擬合參數未提供等。

04-穩定性研究常見問題

1）穩定性試驗設計不完整。如未考慮樣本穩定性、校準頻率、複溶穩定性、機載穩定性等；2）方案描述不清晰：如未說明產品儲存中的環境條件，如溫度、濕度、光照和機械保護等；3）未說明暴露的最差運輸條件等；4）穩定性研究方案中的指標要求、檢驗方法與其他申報材料不一致。如與產品技術要求、檢驗報告存在不一致等。

05-陽性判斷值或參考區間常見問題

1）在參考個體的選擇標準方麵：未根據申報產品個性化定義“健康”人群；排除標準不明確等。2）在樣本采集與處理方麵：未明確樣本的來源、樣本保存條件、檢測時間、采樣時間等基本信息等。3）在數據分析方麵：未采用合理的統計分析方法進行離群值的判定；未對不同亞組之間的差別進行統計學分析等；參考區間的單側界值或雙側界值未依據臨床意義設定等。

01-對比試劑的選擇

未對比對試劑的基本原理、性能指標、陽性判斷值、參考區間等進行比對分析；未充分考慮可比性、方法學、預期用途、參考區間、性能指標、樣本類型等因素，如對比試劑線性範圍不能覆蓋考核試劑、比對試劑與待評價為不同方法學，且未給出解釋；未提供對比試劑說明書，或提供的說明書不清晰、不完整；

02-研究用臨床樣本

樣本背景信息不清晰，如未明確樣本的采集時間、檢測時間、幹擾因素等；樣本保存條件與產品說明書聲稱條件不一致；樣本濃度無法覆蓋檢測範圍，如未包含檢測範圍高、低限樣本；未對幹擾樣本進行評價；未提供抗凝劑信息等。

03-試驗管理及統計分析

臨床綜述內容不完整，缺少臨床評價地點、實驗人員及職責的信息，未見樣本編盲信息及試驗質量控製情況；未提供待評價試劑與對比試劑醫學決定水平處的偏倚評價分析，未對離群值進行合理分析等。

產品說明書是重要的設計開發輸出技術文件之一，申請人應根據產品特點及臨床預期用途編寫說明書，以便使用者獲取準確信息，確保體外診斷試劑在臨床使用中的安全、有效性。從日常技術審評情況來看，體外診斷試劑說明書在編寫上還存在很多問題。

產品說明書部分的常見問題有：未按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》格式要求進行編寫；【預期用途】未準確表述臨床適應症和背景情況；【主要組成成分】未列明試劑盒包含的全部組分，校準品和質控品未說明主要組成成分及其生物學來源；【適用儀器】僅注明型號，未明確儀器生產廠家；【樣本要求】未明確保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等；【儲存條件及有效期】未明確是否有環境濕度、避光條件的要求等；【檢驗方法】描述不規範，如未提供校準品使用說明、未明確兩種擬合方式的異同和使用條件等；【參考區間】未明確參考區間確定的基本信息，如樣本量、人群特征等；【檢驗結果的解釋】未說明最大稀釋倍數；【檢驗方法的局限性】對試驗結果產生影響的因素描述不完整；【產品性能指標】與申報資料研究結果不完全一致；【注意事項】提示信息不充分，含人源、動物源性物質，未給出具有潛在感染性的警告等。

變更注冊最常見發補問題是對變更內容的驗證和確認不夠充分，或表述不規範。大部分問題與前文首次注冊常見問題相同，不再贅述。

另有一些注冊變更時需特別注意的問題有：性能指標變更中，未提供變更指標在已獲批適用機型上的驗證資料；未提供多批性能驗證資料。檢驗方法變更中，未提供相關驗證資料；未說明變更方法的科學和理性。參考區間變更中，未對變更人群區間進行說明或驗證。產品技術要求變更中，變更申請項目描述不規範；變更後的產品技術要求的性能指標和檢驗方法未體現符合國家標準品的要求。適用儀器變更中，未提供新增機型的注冊證信息。

除此之外，部分變更申報資料的風險分析報告中未對變更內容進行風險分析，不能從產品的預期用途和與安全性等方麵，分析並識別變更的情況對於產品風險狀態的影響；還有一些申報資料的變更內容未在關聯項目（如技術要求和說明書）中進行同步修正。

延續注冊發補最主要問題是有適用的國家標準品發布，但申請人未提供符合國家標準品的驗證與確認資料。該情況下，將在形式審查階段發出形式發補意見。申請人應持續關注新的國家標準品發布情況，確保相關條款符合國家標準品的要求後再行延續注冊申報。

信息來源：上海器審