《體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則》征求意見中
文章出處：公告通知網責任編輯： 金飛鷹閱讀量：發表時間：2024-02-28
體外診斷試劑穩定性研究指導原則
近日，國家藥監局器審中心發布《ALDH2基因多態性檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿) 》《體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則（征求意見稿）》《全自動化學發光免疫分析儀技術審查指導原則（2023年修訂版 征求意見稿）》等9項體外診斷試劑及儀器注冊審查指導原則，現向社會公開征求意見。
我們將其中《體外診斷試劑穩定性研究注冊審查指導原則（征求意見稿）》第二部分“注冊審查要點”內容摘錄如下：
在保證產品原材料和生產工藝穩定可靠的基礎上，應采用符合醫療器械質量管理體係相關要求的條件下生產的體外診斷試劑進行穩定性評價。申請人研發實驗室配製試劑的穩定性研究資料不作為注冊資料提交。
體外診斷試劑的檢測係統是指由樣本處理用產品、檢測試劑、校準品、質控品、檢驗設備等構成的，可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。穩定性研究中檢測係統應與說明書聲稱保持一致。除待評價試劑外，申請人應明確檢測係統其他組成部分的基本信息，如產品/儀器名稱、規格和型號、批號、注冊人名稱、注冊證號/貨號等。這些配套材料應盡可能限於單個批次，以避免批間變化對穩定性評估的潛在影響。如研究過程中檢測係統其他部分發生變化，必要時，應評估其對穩定性研究的影響。
研究中機型應選擇說明書聲稱適用機型之一。
機載穩定性應選擇所有機型進行真實機載研究，如不同機型間試劑倉設計、進樣模式、溫濕度範圍等無差異，也可選擇代表性機型研究。
模擬待測組分或基質、質控品等不能完全代表真實樣本屬性，穩定性研究應采用可穩定保存的、與預期適用的樣本，優先選用真實臨床樣本、真實樣本基質或符合相關指導原則的企業參考品。對於難以長期穩定保存或難以獲得等的樣本，可在不同時間點使用經申請人定值的樣本，也可考慮模擬等方式代替，並提交合理依據。根據樣本適用性研究，對具有可比性的樣本類型，可選擇一種樣本類型進行穩定性評價；對於不具有可比性的樣本類型，應對每種樣本類型分別進行穩定性評價。
檢測用樣本應包含不同濃度水平，
以確保聲稱測量區間內檢測的穩定性，一般應包括低濃度、中濃度、高濃度、
應盡量包括
醫學決定水平（如有）等。
基於不同評價目的或研究類型，檢驗所需最少批次也不同，基本要求如下：
1.實時穩定性研究，需要3批試劑。
2.使用穩定性研究，需要1批試劑。
3.運輸穩定性研究，需要1批試劑。
4.延長有效期聲稱，除需使用3批試劑進行實時穩定性研究外，還需使用1批試劑進行使用穩定性。
如產品存在不同包裝形式，應詳細提交包裝材料、容器設計、密閉係統、裝量等圖文對比，如差異較大，應分別進行穩定性評價。
對於其他特殊情況，申請人應結合產品特性、生產工藝及反應體係研究、風險評估等資料，在上述最少所需批次、包裝形式的基礎上增加驗證。
申請人應根據產品特性、產品設計輸入要求、相似產品的穩定性研究經驗，選擇能反映在儲存期間產品質量、安全性或有效性潛在變化的指標。定量檢測試劑建議至少包括檢出限、重複性、線性，定性檢測試劑建議至少包括陰陽性符合率、檢出限、重複性，校準品質控品建議進行被測量漂移（被測量隨時間的變化）。應明確評價指標在每一時間點的重複次數。
評價指標應盡量設置為客觀、可量化指標，如膠體金定性試劑，可設置基於色度評分的顏色變化指標。
基於二、（三）評價指標的選擇，申請人應在試驗設計之初確定每項評價指標的合理可接受標準，如最大容許漂移限值、置信區間、變異係數等。結合產品預期適用人群、受益/風險分析，申請人應針對指標設置的合理性提交依據。
體外診斷試劑穩定性受多種因素的影響，如溫度、濕度、光照等。申請人應明確申報產品儲存條件具體範圍，如冷藏2～8℃，冷凍-20℃±5℃、開封後濕度60%～80%，機載溫度2～8℃等，並在聲稱“最差條件下”進行整個時間段穩定性研究。
溫度是穩定性研究中的主要影響因素。對於儲存溫度範圍跨度較大的產品，應考慮至少在上限和下限進行試驗。對於儲存溫度範圍較窄的產品，可在範圍內單個溫度進行試驗，如2～8℃可選擇5℃。
對於開封後可儲存、需要複溶、反複凍融等的產品，應根據具體情況對使用過程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設計相應的穩定性試驗。
運輸穩定性應充分考慮運輸路線、交通工具、運輸距離/時間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲存後運輸等運輸中可能遇到的各種條件；對於需要冷鏈運輸的產品，應盡可能對產品脫冷鏈的溫度、次數、總時間等製定相應要求。結合對實際運輸條件和產品包裝的認知及調查，申請人可設置多種環境因素及其序列變化來模擬產品可能遇到的“最差情況”，這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環、機械應力（如跌落、振動、堆放）等。
實時穩定性
整個研究中至少設置四個時間點：開始（
T
0
）、中間（
T
i
…
）、聲稱時間點（
T
N
）、超出聲稱時間點(
T
N+1
)。
開始時間點（T0）應盡可能接近生產時間，超出聲稱時間點(TN+1)建議聲稱時間之後為聲稱時間之後10%至20%的時間範圍或其他合理範圍，為不確定性預留空間。
在此基礎上，建議申請人合理增加若幹中間時間點，以便識別早期漂移。
使用穩定性
應根據實際使用情況、結合產品有效期，對開瓶、凍融等設置合理時間間隔。對於開瓶穩定性較短的產品，建議取近效期末產品進行開瓶穩定性研究。
運輸穩定性
應將真實運輸或模擬運輸後保存至有效期末，運輸開始時間盡量接近生產時間，以確定產品穩定性聲明是否受到運輸條件的影響。
大多數體外診斷試劑適用於經典的穩定性研究設計，即研究開始時將產品置於儲存條件下，並在規定的時間點取出進行試驗，不同時間點結果與T0進行比較。經典穩定性研究設計易帶入測量程序的長期變異，如樣本的不穩定性、配套試劑批次變更、操作人員變動、儀器的維護或變更等，因此研究中應注意盡量減少這類變異。
根據產品保存情況及凍融耐受度等條件，申請人也可在提交充分依據的基礎上選擇其他設計類型，如同步穩定性研究設計或參比錨定實時研究設計等。
穩定性結論應在預先設計的方案所產生的數據基礎上獲得。
研究開始前，申請人應針對待測產品中所有組分（試劑、校準品、質控品）製定詳細試驗方案。包括但不限於：研究內容，實時穩定性、凍融穩定性、機載穩定性等；產品名稱、包裝規格、批次；配套產品/儀器背景信息，如注冊證號/貨號、批號、儀器型號、注冊人名稱等；待測樣品信息，如樣本類型、來源、儲存條件等；試驗設計；儲存條件，包括運輸條件、使用條件等；評價指標及驗收標準；檢驗時間點及間隔；數據分析方法；及其他與穩定性研究相關內容。
穩定性研究應在建立合理的評價指標和可接受的驗收標準基礎上、根據實時研究數據，對不同評價指標分別進行分析，並對產品穩定性試驗結果進行綜合評價。
1.穩定性研究報告應包括：
遵循的研究方案；產品 /配套產品/待測樣本信息；原始研究數據，包括產品批次、樣本編號、具體溫度/濕度、實測數值等；數據分析和總結；結論等。
每個檢測樣本和每個批次產品在不同時間點采集的穩定性數據應進行趨勢分析。根據驗收標準的不同，評價指標應選擇相應的分析方法：對於半定量數據結果或不發生顯著變化的指標，如顯色範圍不超過1個色度、pH7.5±0.1等，可直接根據原始數據明確是否符合驗收標準，而無需進行正式統計分析；對於試驗結果隨時間發生變化或需進行數據處理的指標，如被測量漂移、精密度等，應進行離群值檢驗、線性回歸分析、CV分析等。
申請人應明確產品的儲存條件、開瓶條件、凍融次數等，通過穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確產品穩定性結論，並在說明書【儲存條件及有效期】項下簡要描述。當不同生產批次所獲得的穩定性持續時間不同時，有效期結論應設為所有批次中的最短時間。
深圳：0755-86194173
廣州：020 - 82177679
湖南：0731-22881823
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