生物相容性標準導讀 ISO 10993-1:2018

隨著ISO 10993-1:2018的發布，生物相容性評價再次成為了業內討論的熱點，特別是大家所熟知的生物相容測試參考清單附錄A的整體更新，以及附錄B生物風險管理整體引入ISO TR 15499的更新等，將對醫療器械生產商、注冊人及各檢驗機構產生結構性的影響。

ISO10993-1:2018取代了ISO 10993-1:2009，後者隨之失效。新版標準共計41頁，相比上一版的21頁，文字內容上有不小的增幅。

首先，我們通過一個簡表來感受下新版本的生物相容性變化：

圖1 生物相容性測試項目簡表（部分）

Note：紅色為新增測試項目

針對新版標準增加或變化的部分，現根據ISO 10993-1:2018的排版順序，從標準正文即條款4 Generalprinciples為大家導讀：

General principles

4.1 引入了 physical/chemical information（物理/化學信息）的新概念，此項產品信息的獲取優先度排在所有生物相容性測試

的前麵，是新版生物學評價的第一步，並為隨後的其它生物相容性測試提供了產品信息依據。

新標準 Figure 1 生物學風險管理流程圖中也更新 physical/chemical information，並在流程圖第一排中增加了一個新的菱形

格 geometry and physical properties（結構和物理性質）。同時，流程圖中還增加了 clinical use 作為風險管理的評價項目，

可參考圖 2 所示。

圖 2 摘自 ISO 10993-1:2018 Figure 1

4.3 c) packaging materials that directly or indirectly contact the medical device can transfer chemicals to the medical

device and then indirectly to the patient or clinician;

生物學評價因素新增加了對於包裝材料的考慮。

根據新版標準，需要考慮包裝材料在貨架期內，是否會產生有害化學物質影響醫療器械的安全性。比如生物心髒瓣膜需浸泡保存

在醛類溶液中，而盛放溶液的儲存罐材質往往為工程塑料，這就需要考慮在其貨架期內，盛放溶液的儲存罐是否有化學物質溶

出，進而影響到心髒瓣膜的安全性。

4.7 The biological safety of a medical device shall be evaluated by the manufacturer over the whole life-cycle of a

medical device.

新增條款，生產商對醫療器械的生物安全評價應覆蓋醫療器械全生命周期。

此條款引入了全生命周期的生物學評價，也就是說生物學評價不再止步於生物相容性檢驗，隨後臨床試驗直至產品退市階段產生

的所有數據都將成為生物學評價報告更新的必要輸入。

4.8 For re-usable medical devices, biological safety shall be evaluated for the maximum number of validated

processing cycles by the manufacturer.

新增條款，對於可重複使用醫療器械，製造商應對確認過最大處理限度的醫療器械進行生物安全評價。

4.11 對於新版標準基本規則的一個補充說明：

1） 明確了新版發布前，已評價結束的醫療器械不需要增加新的生物相容性檢驗；

2）按照新版標準，任何生物相容性檢驗項目的豁免都需要提供合理解釋；

3）曆史臨床資料可作為符合生物相容性要求的證據以豁免檢驗；

4）任何涉及生物相容性再評價的醫療器械，必須按照新版標準進行再評價。

5--Categorization of medical devices

5.1 General

明確了氣道類醫療器械的分類參照 ISO 18562 係列標準。

5.2.1 Non-contacting medical devices

新版標準覆蓋了非接觸類醫療器械，明確了非接觸類醫療器械不需要進行生物相容性檢驗，比如醫學診斷軟件，體外診斷設備以

及采血管等。

5.2.2 Surface-contacting medical devices

a) Skin

新版標準增加了 NOTE 解釋，明確了采用常規原材料的皮膚接觸器械無需更多的生物學評價。包括無手套接觸器械（如鍵盤、按

鈕、觸摸屏、SD 卡、U 盤等）和手套接觸器械（如導管的手柄）。

5.2.3 Externally communicating medical devices

b) Tissue/bone/dentin

Medical devices or components that do not necessarily directly contact tissue or bone but serve as conduits to

delivery fluids to the tissue or bone.

用於向組織或骨輸送液體的導管類器械，新版標準劃分為外部接入器械。

5.3 Categorization by duration of contact

5.3.1 Contact duration categories

c) Long-term exposure (C) – medical devices whose cumulative sum of single, multiple or repeated contact time

exceeds 30 d.

新版標準中，接觸超過 30 天的醫療器械采用 long-term 替換了 permanent，從表述上更加的嚴謹。比如心髒起搏器為長期植

入類醫療器械，但由於受限於電池容量，即使單腔起搏器也隻能維持 7~8 年，並不能算作永久植入。

5.3.2 Transitory-contacting medical devices

增加了短暫接觸醫療器械的定義，規定接觸時間小於 1 分鍾的器械劃歸為短暫接觸類，比如柳葉刀、皮下注射針、毛細管等。

短暫接觸醫療器械通常不需要進行生物相容性檢驗，也未列入附錄 A，但此類器械若涉及累積使用（cumulative use），需要

另外評價。

6--Biological evaluation process

6.1 Physical and chemical information

新增條款，physical and chemical information 為生物相容性評價重要的第一步，具體實施可參考 ISO 10993-18，對於納米

材料可參考 2017 年新出的生物相容性標準 ISO/TR 10993-22.

6.2 Gap analysis and selection of biological endpoints

新增條款，規定了差距分析的實施流程，應參考附錄 A 的基礎上，結合附錄 CLiterature review（文獻綜述）進行判定。 基於

差距分析的結果，判定存在的潛在風險，以決定需要選擇的生物相容性檢驗項目。

6.3 Biological testing

此次新版標準新增的測試項目主要參考了 FDA 關於 ISO 10993-1 使用指南 2016版附件 A 的內容，這就意味著生物相容性測試

的 ISO 標準整體向 FDA 靠近，對於參考 ISO 10993-1 附錄 A 的醫療器械生產商來說是一個不小的挑戰，特別是諸如慢毒、致

癌性等長期測試項目的加入。

ISO 10993-1 附錄 A 更新後，如下圖所示：

圖 3 摘選自 ISO 10993-1:18 附錄 A

1） 使用符號 E 代替上一版本的 X 以標識生物相容性試驗終點；

2） 新版標準符號 X 表示生物學風險評估需要的前置信息，如Physical and chemical information；

3） 增加了新的生物相容性試驗項目（如圖 3 標黃所示）：材料介導熱原、慢毒、致癌、生殖毒和可降解

6.3.2.5 Material-mediated pyrogenicity

附錄 A 新增測試項目，材料介導熱原。熱原分為內毒素介導熱原和材料介導熱原，雖然材料介導熱原在一般醫療器械比較少見，

多見於生物衍生材料的器械，試驗方法多為家兔法。

6.3.2.8 Chronic toxicity

附錄 A 新增測試項目，慢性毒性。相比亞慢毒性，慢性毒性的檢驗周期會更長，比如 3 個月的小鼠亞慢，需要長達 6 個月的小

鼠慢毒。檢驗周期的加長對於醫療器械快速上市的節奏也會是一個不小的挑戰，特別是諸多潛在的合規性風險。

6.3.2.9 Implantation effects

對於植入試驗，新版標準有了重大更新，建議植入試驗方案可擴展為同時評價局部反應和全身毒性，以滿足急性、亞急、亞慢和

慢毒測試的需求。如果可能，血液相容性評價也可以包含其中。

6.3.2.11 Carcinogenicity

附錄 A 新增測試項目，致癌性。對於一般醫療器械，致癌性試驗很少涉及，但對於接觸時間超過 30 天的醫療器械需要考慮。新

版標準建議，致癌性可以合並慢性毒試驗進行，具體可參考OECD Guideline 453.

6.3.2.12 Reproductive and developmental toxicity

附錄 A 新增測試項目，生殖毒性。對於一般醫療器械，生殖毒性試驗很少涉及，但對於預期使用人群為孕婦的醫療器械需要考慮。

6.3.2.13 Degradation

附錄 A 新增測試項目，可降解性。對於可降解醫療器械，使用體外法模擬臨床使用進行測試，當體外測試無法得到足夠的數據以

證明其生物相容性時，需要考慮體內降解試驗。降解試驗可參考的標準為 ISO 10993-9，ISO 10993-13，ISO 10993-14，

ISO 10993-15.

【總結】

ISO 10993-1:2009 伴隨著中國醫療器械高速發展的年代，從事無源醫療器械的同行都不會陌生，而此次時隔九年的更新改版，

也從一個側麵說明了無源醫療器械即將開始升級換代，而監管機構對於生物相容性的測試要求同樣也已開始提高。